Étude de la monothérapie par D3S-001 ou de la thérapie combinée chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées présentant une mutation KRAS p.G12C

Médicaments administrés

• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.
• Cetuximab
  Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier le contrôle de la prolifération cellulaire tumorale. L'engagement de l'EGFR par le cetuximab provoque son internalisation, réduisant ainsi la signalisation médiée par celui-ci. Enfin, le cetuximab lié à l'EGFR peut déclencher une cytotoxicité dépendante de l'anticorps, induisant la lyse des cellules tumorales.
• D3S-001
  Le D3S-001 est un inhibiteur sélectif de KRAS G12C en cours de développement.

Description des bras de traitement

D3S-001 en monothérapie (EXPÉRIMENTAL) :

• Partie 1 : Escalade de dose, D3S-001 administré par voie orale.
• Partie 2 et Partie 3a, bras C : Extension de dose, D3S-001 administré par voie orale chez des patients atteints de certains types de cancer.
• Partie 4a : Optimisation de dose, D3S-001 administré par voie orale chez des patients atteints de certains types de cancer.

D3S-001 et pembrolizumab (EXPÉRIMENTAL) - Partie 3a, bras A : Extension de dose, D3S-001 en association, administré par voie orale chez des patients atteints de certains types de cancer. Bras expérimental évaluant le D3S-001 par voie orale en association avec le pembrolizumab par voie intraveineuse dans le cadre de l’extension de dose du bras A de la partie 3a chez des patients atteints de tumeurs solides sélectionnés.

D3S-001 et chimiothérapie à base de platine (cisplatine + pémétrexed ou carboplatine + pémétrexed) (EXPÉRIMENTAL) - Bras B de la partie 3a : Extension de dose, D3S-001 en association administré par voie orale chez des patients atteints de certains types de cancer. Bras expérimental évaluant le D3S-001 par voie orale en association avec une chimiothérapie à base de platine (cisplatine + pémétrexed ou carboplatine + pémétrexed) par voie intraveineuse dans le cadre de l’extension de dose du bras B de la partie 3a chez des patients atteints de tumeurs solides sélectionnés.

D3S-001 et cétuximab (EXPÉRIMENTAL) - Partie 3b : Extension de dose, D3S-001 administré par voie orale en association chez certains patients atteints de cancer. Bras expérimental évaluant l’administration orale de D3S-001 en association avec l’administration intraveineuse de cétuximab dans le cadre de l’extension de dose de la Partie 3b chez certains patients atteints de tumeurs solides.

Critères d'inclusion

• Le sujet doit présenter une tumeur solide métastatique ou localement avancée, confirmée histologiquement ou cytologiquement, et en progression.
• Le sujet doit présenter une mutation KRAS p.G12C documentée, identifiée au cours des 5 dernières années par un test local sur un tissu tumoral ou du sang.
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Critères d'exclusion

• Le sujet présente une maladie gastro-intestinale active ou toute autre maladie susceptible d'interférer de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du traitement oral.
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