[COMBINE-EGFR-1] Essai visant à déterminer la sécurité du REGN7075 et son efficacité en association avec le CEMIPLIMAB chez les participants adultes atteints de cancers avancés

Il s’agit d’une étude de phase 1/2 du REGN7075 en association avec le cémiplimab chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Cette fiche concerne le cancer colorectal.

Le REGN7075 est un anticorps bispécifique costimulateur EGFRxCD28 en cours de développement.

Le Cémiplimab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type G4 (IgG4) qui se lie au récepteur de mort cellulaire programmé-1 (PD-1) et bloque son interaction avec ses ligands PD-L1 et PD-L2. L’engagement de PD-1 avec ses ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés par des cellules présentatrices d’antigène et qui peuvent être exprimés par des cellules tumorales et / ou d’autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de la fonction des cellules T, telle que la prolifération, la sécrétion de cytokines et l’activité cytotoxique. Le cémiplimab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, en bloquant la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2.

Le Bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Le Trifluridine-tipiracil (Lonsurf) est une association de deux substances:

• La Trifluridine : agent cytotoxique qui s’intègre dans l’ADN des cellules cancéreuses et empêche leur multiplication.
• Le Tipiracil : il empêche la dégradation de la trifluridine, ce qui augmente son efficacité dans l’organisme. Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l’ADN, interfèrant ainsi avec les fonctions de l’ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses. Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C’est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.

L’étude est composée de plusieurs bras en phase d’extension dont quatre concernent le cancer colorectal:

Bras Expérimental - Extension de dose E - Cancer colorectal microsatellite stable (MSS-CRC), avec métastases hépatiques actives et/ou métastases péritonéales actives : Administration de REGN7075 par voie intraveineuse ou sous-cutanée chaque semaine ou toutes les 3 semaines + Cémiplimab administré de façon concomitante toutes les 3 semaines par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Bras Expérimental - Extension de dose F - Cancer colorectal microsatellite stable (MSS-CRC) avec métastases pulmonaires/ganglionnaires isolées (pas de métastases hépatiques actives ni de métastases péritonéales actives): Administration de REGN7075 par voie intraveineuse ou sous-cutanée chaque semaine ou toutes les 3 semaines + Cémiplimab administré de façon concomitante toutes les 3 semaines par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Bras expérimental - Expansion de dose I - Cancer colorectal MSS 3L avec métastases hépatiques actives: Administration de REGN7075 par voie intraveineuse ou sous-cutanée chaque semaine ou toutes les 3 semaines + Cémiplimab administré de façon concomitante toutes les 3 semaines par voie intraveineuse ou sous-cutanée + Bevacizumab + Trifluridine-tipiracil

Bras expérimental - Expansion de dose J - 3L MSS-CRC sans métastases hépatiques actives: Administration de REGN7075 par voie intraveineuse ou sous-cutanée chaque semaine ou toutes les 3 semaines + Cémiplimab administré de façon concomitante toutes les 3 semaines par voie intraveineuse ou sous-cutanée + Bevacizumab + Trifluridine-tipiracil

Critères d’inclusion :

• Extension de dose E: présente un cancer colorectal microsatellite stable (MSS-CRC), avec métastases hépatiques actives et/ou métastases péritonéales actives (confirmé histologiquement ou cytologiquement) qui répond aux critères définis dans le protocole.
• Extension de dose F: présente un cancer colorectal microsatellite stable (MSS-CRC) avec métastases pulmonaires/ganglionnaires isolées (pas de métastases hépatiques actives ni de métastases péritonéales actives) (confirmé histologiquement ou cytologiquement) qui répond aux critères définis dans le protocole.
• Naïf de traitement par anti PD-1, anti-PD-L1
• Extension de dose I: présente un cancer colorectal MSS avec métastases hépatiques actives en rechute après 3 lignes de traitement
• Extension de dose J: présente un cancer colorectal MSS sans métastases hépatiques actives en rechute après 3 lignes de traitement

Critères d’exclusion :

• A reçu récemment un traitement par anticorps anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) tel que défini dans le protocole
• Présente une condition nécessitant une corticothérapie continue (> 10 mg de prednisone/jour ou équivalent anti-inflammatoire) dans les 1 à 2 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude, comme défini dans le protocole
• A une tumeur cérébrale primaire active ou non traitée, des métastases du SNC, une maladie leptoméningée ou une compression de la moelle épinière
• A une encéphalite, une méningite, une maladie cérébrale organique (par exemple, la maladie de Parkinson) ou des crises convulsives non contrôlées dans l’année précédant la première dose du médicament à l’étude.