Étude du BGB-11417 chez des participants atteints d'hémopathies myéloïdes

Médicaments administrés

• BGB-11417
  Le BGB-11417 (sonrotoclax) est un inhibiteur sélectif de la protéine BCL-2 en cours de développement.
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.

Description des bras de traitement

Parties 1 et 2 : Cohortes MDS (EXPÉRIMENTALES) : Bras expérimental où les participants atteints de MDS reçoivent du BGB-11417 en association avec de l’azacitidine sur un cycle de 28 jours.

Partie 3 : Cohortes de LAM et de SMD (EXPÉRIMENTALE) : Les participants atteints de LAM et de SMD recevront du BGB-11417 et de l’azacitidine selon un cycle de 28 jours. Un sous-groupe de participants recevra un deuxième cycle de traitement modifié afin d’explorer les interactions médicamenteuses (IM) avec le posaconazole. : Le bras expérimental de la partie 3 recrute des participants atteints de LAM et de SMD recevant du BGB-11417 et de l’azacitidine selon un cycle de 28 jours ; un sous-groupe subit un deuxième cycle modifié avec du posaconazole pour l’évaluation des IM.

Critères d'inclusion

• Diagnostic confirmé de SMD ou SMD/MPN selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé de 2016
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Critères d'exclusion

• Diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë
• MPN antécédent incluant myélofibrose, thrombocytose essentielle, polycythémie vraie, ou leucémie myéloïde chronique avec ou sans translocation BCR-ABL1 et LAM avec translocation BCR-ABL1
• Thérapie antérieure avec un inhibiteur de la lymphome B-cellulaire-2
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