[SENTRY-2] Étude de la monothérapie par sélinéxor chez des sujets atteints de myélofibrose naïve aux inhibiteurs de JAK et de thrombocytopénie modérée

Médicaments administrés

• Selinexor
  Le sélinexor est un inhibiteur covalent réversible sélectif de l'export nucléaire qui bloque spécifiquement l'exportine 1 (XPO1). La XPO1 est le principal médiateur de l'export nucléaire de nombreuses protéines cargo telles que les protéines de suppression tumorale (TSP), les régulateurs de croissance et les ARNm des protéines (oncogènes) de promotion de la croissance tumorale. L'inhibition de la protéine XPO1 par le sélinexor conduit à une accumulation marquée des TSP dans le noyau, à l'arrêt du cycle cellulaire, à des réductions de plusieurs oncoprotéines telles que l'oncogène c-Myc et la cycline D1 et à l'apoptose des cellules cancéreuses. L'association du sélinexor et de la dexaméthasone et/ou du bortézomib a démontré des effets cytotoxiques synergiques sur le myélome multiple in vitro et une augmentation de son activité antitumorale in vivo sur des modèles xenogreffés de murins atteints de myélome multiple, y compris dans les modèles résistants aux inhibiteurs du protéasome.
• Ruxolitinib
  Le ruxolitinib est un inhibiteur non spécifique de Jak2, mais aussi à moindre degré de Jak1. De par son action sur la voie JAK-STAT, le ruxolitinib possède des propriétés immunosuppressives.
• Momelotinib
  Le Momelotinib est un inhibiteur de JAK (Janus kinases), des protéines impliquées dans la production anormale de cellules sanguines et l’inflammation. Le momélotinib bloque principalement JAK1, JAK2, ACVR1 ce qui permet de réduire l’activité excessive de la moelle osseuse, de diminuer l’inflammation et d’améliorer l’anémie chez certains patients.
• Pacritinib
  Le Pacritinib est un inhibiteur de kinase qui bloque l'action de la Janus kinase 2 et de la fms-like tyrosine kinase 3\CD135 en cours de développement.

Description des bras de traitement

Selinexor 60 mg (Bras 1) : Les participants reçoivent des comprimés de selinexor 60 mg par voie orale une fois par semaine (jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours) jusqu’à progression de la maladie, toxicité intolérable ou critères d’arrêt du traitement ; bras expérimental. Un traitement d’appoint par inhibiteur de JAK (JAKi) peut être instauré en fonction de la réduction du volume de la rate observée aux semaines 12 ou 24.

Selinexor 40 mg (Bras 2) : Les participants reçoivent des comprimés de selinexor 40 mg par voie orale une fois par semaine (jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours) jusqu’à progression de la maladie, toxicité intolérable ou critères d’arrêt du traitement ; bras expérimental. Un traitement d’appoint par inhibiteur de JAK (JAKi) peut être instauré en fonction de la réduction du volume de la rate observée aux semaines 12 ou 24.

Critères d'inclusion

• Un diagnostic de MF ou de MF post-ET ou post-PV selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des MPN, confirmé par le rapport de pathologie local le plus récent.
• Splénomégalie mesurable pendant la période de dépistage, démontrée par un volume splénique supérieur ou égal à (>=) 450 centimètres cubes (cm^3) par IRM ou scanner CT (les résultats d'IRM ou de scanner CT effectués dans les 28 jours précédant C1D1 sont acceptables).
• Catégorie de risque DIPSS de niveau intermédiaire-1 avec symptômes, ou intermédiaire-2, ou à haut risque.
• Symptômes actifs de MF déterminés par la présence d'au moins 2 symptômes avec un score moyen >= 5 ou un score total >= 12 lors du dépistage (au moins 5 des 7 jours consécutifs immédiatement précédant C1D1) utilisant le MFSAF V4.0.
• Actuellement non éligible pour une transplantation de cellules souches.
• plus...

Critères d'exclusion

• Plus de 10 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse (phase accélérée ou phase de blastes).
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de JAK pour MF.
• Traitement antérieur avec selinexor ou d'autres inhibiteurs de XPO1.
• Splénectomie antérieure, radiothérapie splénique ou embolisation splénique dans les 6 mois précédant C1D1.
• plus...