[GBM AGILE] Essai clinique évaluant plusieurs schémas thérapeutiques dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué et récidivant

Médicaments administrés

• Temozolomide
  Le MTIC est le métabolite actif du témozolomide (et de la dacarbazine), et possède des propriétés alkylantes. Les lésions de l'ADN sont censées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé et engendrer la mort cellulaire.
• Lomustine
  Comme la carmustine, la lomustine ou CCNU est un agent antinéoplasique cytostatique alkylant appartenant au groupe des nitrosourées. Il agit essentiellement par alkylation de l'ADN et de l'ARN. Sa lipophilie favorise son passage à travers la barrière hématoencéphalique.
• Régorafénib
  Agit sur les kinases c-Kit, RET, PDGFR, BRAF, VEGFR1-3
• Paxalisib
  Le Paxalisib est une thérapie ciblée administrée par voie orale en cours de développement. Il s'agit d'un inhibiteur de la voie PI3K/AKT/mTOR, plus précisément un inhibiteur de PI3K conçu pour bien pénétrer dans le système nerveux central.
• VAL-083 (dianhydrogalactitol)
  Le VAL-083 (dianhydrogalactitol) est une chimiothérapie alkylante bifonctionnelle en cours de développement.
• VT1021
  Le VT1021 est un modulateur du microenvironnement tumoral en cours de développement. C'est un peptide cyclique dérivé de la prosaposine qui induit la production de thrombospondine-1 (TSP-1) dans le microenvironnement tumoral. La TSP-1 agit ensuite via les récepteurs CD36 et CD47, ce qui favorise l'apoptose des cellules tumorales, inhibe l'angiogenèse, bloque en partie le signal « don't eat me » associé à CD47, reprogramme le microenvironnement tumoral vers un état plus favorable à la réponse immunitaire.
• Troriluzole (BHV-4157)
  Le Troriluzole (BHV-4157) est un modulateur de la neurotransmission glutamatergique en cours de développement.
• ADI-PEG 20 (pegargiminase)
  L'ADI-PEG 20 (pegargiminase) est un agent métabolique ciblé en cours de développement. L' ADI-PEG 20 épuise les réserves d'arginine, prive les cellules tumorales de cet acide aminé essentiel, et induit un stress métabolique et la mort cellulaire.
• AZD1390
  L'AZD1390 est une thérapie ciblée, plus précisément un inhibiteur de l'ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated kinase) en cours de développement. ATM intervient dans la réparation des dommages de l'ADN induits notamment par la radiothérapie. L'inhibition d'ATM diminue donc la capacité des cellules tumorales à réparer leur ADN, augmente la sensibilité à la radiothérapie et peut potentialiser certains traitements génotoxiques.
• Tinostamustine
  La Tinostamustine est un agent alkylant hybride en cours de développement. C'est une combinaison d'un dérivé de la bendamustine (agent alkylant) et d'un inhibiteur d'histone désacétylase (HDAC). Tinostamustine associe deux effets : Alkylation de l'ADN provoquant dommages de l'ADN et mort cellulaire et Inhibition des HDAC entrainant modifications épigénétiques qui rendent les cellules tumorales plus sensibles aux dommages de l'ADN.

Description des bras de traitement

Bras témoin (COMPARATEUR ACTIF) : Diagnostic récent : Radiothérapie (60 Gy sur 6 semaines) associée à du témozolomide à la dose de 75 mg/m² par voie orale une fois par jour pendant la radiothérapie, suivie d’un traitement d’entretien par témozolomide (150 → 200 mg/m² les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours, conformément aux recommandations). Récidive : Lomustine à la dose de 110 mg/m² le jour 1 d’un cycle de 42 jours, jusqu’à 6 cycles.

Bras de traitement par régorafénib – Recrutement terminé (EXPÉRIMENTAL) : Diagnostic récent, MGMT non méthylé : Radiothérapie à 60 Gy sur 6 semaines + témozolomide à la dose de 75 mg/m² par jour pendant la radiothérapie ; 4 semaines de repos ; traitement d’entretien : régorafénib à la dose de 160 mg une fois par jour pendant 3 semaines, suivi d’une semaine de pause, tous les 28 jours. Récidive : régorafénib à la dose de 160 mg une fois par jour pendant 3 semaines, suivi d’une semaine de pause.

Bras de traitement par paxalisib - Recrutement terminé (EXPÉRIMENTAL) : ND MGMT non méthylé : radiothérapie (RT) 60 Gy/6 semaines + témozolomide 75 mg/m² par jour pendant la RT ; pause de 4 semaines ; traitement d’entretien : paxalisib 45 mg par jour pendant 28 jours (augmentation à 60 mg par jour si toléré). Récurrence : paxalisib 45 mg par jour pendant 21 jours (augmentation à 60 mg par jour si toléré).

Bras de traitement par VAL-083 - Recrutement terminé (EXPÉRIMENTAL) : ND (MGMT méthylé et non méthylé) : RT 60 Gy/6 semaines + témozolomide 75 mg/m² par jour pendant la RT ; pause de 4 semaines ; traitement d’entretien : VAL-083 30 mg/m² par voie intraveineuse les jours 1 à 3 tous les 21 jours. Récurrence : VAL-083 30 mg/m² IV les jours 1 à 3, tous les 21 jours.

Bras de traitement VT1021 – Phase de recherche de dose (EXPÉRIMENTAL) : Escalade de dose progressive de VT1021 (12 mg/kg → 9 mg/kg IV deux fois par semaine) en association avec la radiothérapie et le témozolomide, uniquement chez les patients atteints de ND ; réduction de la dose après 2 toxicités dose-limitantes (TDL) et surveillance des TDL pendant 4 semaines.

Bras de traitement VT1021 – Gestion renforcée de la sécurité (ERS) (EXPÉRIMENTAL) : Gestion renforcée de la sécurité pour le bras VT1021 chez les patients atteints de ND : recueil des événements indésirables toutes les deux semaines, profil de modification de la dose, analyses hématologiques, biochimiques, de coagulation et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) jusqu’à la suspension du comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB).

Bras de traitement VT1021 (EXPÉRIMENTAL) : ND : radiothérapie (RT) 60 Gy/6 semaines + témozolomide 75 mg/m² par jour + VT1021 (dose par phase) IV deux fois par semaine ; pause de 2 à 6 semaines avec poursuite du VT1021 ; traitement d’entretien par témozolomide 150 → 200 mg/m² les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours × 6 cycles avec VT1021, puis VT1021 seul. Récurrence : VT1021 12 mg/kg IV deux fois par semaine.

Bras de traitement par troriluzole – Phase de recherche de dose (EXPÉRIMENTAL) : Escalade de dose progressive de troriluzole (100 → 200 mg deux fois par jour) en 6 étapes avec RT et témozolomide pour le ND ; désescalade après 2 toxicités dose-limitantes, sous observation pendant 4 semaines.

Bras de traitement par troriluzole - Gestion renforcée de la sécurité (GRS) (EXPÉRIMENTAL) : Gestion renforcée de la sécurité pour les bras de traitement par troriluzole (ND et Récidive) : recueil bihebdomadaire des événements indésirables, des profils de modification de dose et des résultats de laboratoire jusqu’à la suspension du DSMB.

Bras de traitement par troriluzole (EXPÉRIMENTAL) : ND : radiothérapie 60 Gy/6 semaines + témozolomide 75 mg/m² par jour + troriluzole (dose par phase) deux fois par jour ; repos de 2 à 6 semaines avec troriluzole ; traitement d’entretien par témozolomide 150 → 200 mg/m² les jours 1 à 5 tous les 28 jours pendant 6 cycles avec troriluzole, puis troriluzole seul. Récidive : lomustine 100 mg/m² le jour 1 tous les 42 jours + troriluzole deux fois par jour, puis troriluzole seul après 6 cycles.

Bras de traitement ADI-PEG 20 (EXPÉRIMENTAL) : ND : radiothérapie (RT) 60 Gy/6 semaines + témozolomide 75 mg/m² par jour + ADI-PEG 20 36 mg/m² IM par semaine ; pause de 2 à 6 semaines avec ADI-PEG 20 ; traitement d’entretien par témozolomide 150 → 200 mg/m² les jours 1 à 5 tous les 28 jours avec ADI-PEG 20, puis ADI-PEG 20 seul jusqu’à 104 semaines.

Bras de traitement AZD1390 (EXPÉRIMENTAL) : ND : RT 60 Gy/6 semaines + AZD1390 les jours de radiothérapie et pendant 14 jours après la RT ; pause de 2 à 4 semaines. Puis, témozolomide 150 → 200 mg/m² les jours 1 à 5 tous les 28 jours pendant 6 cycles en l’absence de toxicité.

Tinostamustine - Phase de recherche de dose (EXPÉRIMENTALE) : Escalade de dose progressive de tinostamustine (80 → 60 → 40 mg/m² IV) pour les tumeurs neuroendocrines et les récidives ; désescalade après ≥ 2 toxicités dose-limitantes, les patients suivants étant inclus à la dose immédiatement inférieure.

Tinostamustine - Gestion renforcée de la sécurité (EXPÉRIMENTALE) : Gestion renforcée de la sécurité de la tinostamustine : traitement à la dose déterminée avec évaluations de sécurité continues guidées par le DSMB.

Bras d’investigation : Tinostamustine (EXPÉRIMENTALE) : Bras d’investigation : tumeurs neuroendocrines uniquement : radiothérapie 60 Gy/6 semaines + témozolomide 75 mg/m² pendant la radiothérapie ; repos de 2 à 6 semaines. tinostamustine le premier jour de cycles de 21 jours jusqu’à 12 cycles.

Critères d'inclusion

• GBM de grade IV confirmé histologiquement, incluant le gliosarcome (critères de l'OMS ; IDH sauvage par immunohistochimie [IHC] ou séquençage pour IDH) établi suite à une résection chirurgicale ou une biopsie. Une IRM avec les séquences d'imagerie requises réalisée dans les 21 jours précédant la randomisation de préférence. L'IRM post-opératoire réalisée dans les 96 heures suivant la chirurgie ou l'IRM réalisée pour la planification de la radiothérapie peut servir d'IRM réalisée lors du dépistage si toutes les séquences d'imagerie requises ont été obtenues.
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Critères d'exclusion

• A reçu tout traitement antérieur pour gliome, y compris : a. Prolifeprospan 20 antérieur avec wafer de carmustine. b. Agent intracérébral, intratumoral ou de liquide céphalorachidien (LCR) antérieur. c. Traitement par radiation antérieur pour GBM ou gliome de grade inférieur. d. Chimiothérapie ou immunothérapie antérieure pour GBM ou gliome de grade inférieur. Recevant une thérapie active supplémentaire et concomitante pour GBM en dehors de l'essai.
• Maladie leptomeningée extensive.
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