#NCT03651206
Cancer de l'endomètre
Phase 2 / Phase 3
Carcinosarcome ovarien récidivant, anti-PD-1, niraparib
Mis à jour le 4 juin 2026
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Essai international multicentrique randomisé de phase II évaluant le dostarlimab en association avec le niraparib versus le niraparib seul par rapport à la chimiothérapie dans le traitement du carcinosarcome endométrial ou ovarien métastatique ou récidivant après au moins une ligne de chimiothérapie.
Médicaments administrés
-
Niraparib
Le niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. Des études <em>in vitro</em> ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l’inhibition de l’activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP, provoquant des dommages à l’ADN, l’apoptose et la mort cellulaire.
Description des bras de traitement
Bras A - Niraparib (EXPÉRIMENTAL) : Niraparib 200 mg ou 300 mg administré par voie orale une fois par jour en monothérapie, en tant qu’inhibiteur de PARP (bras expérimental).
Bras B - Niraparib + TSR-042 (Dostarlimab) (EXPÉRIMENTAL) : Niraparib 200 mg ou 300 mg par voie orale une fois par jour, en association avec le TSR-042 (Dostarlimab) par voie intraveineuse : 500 mg le jour 1 tous les 21 jours pendant 4 cycles, puis 1 000 mg le jour 1 tous les 42 jours (association expérimentale d’un inhibiteur de PARP et d’un anti-PD-1).
Bras C - Médicaments de chimiothérapie (COMPARATEUR_ACTIF) : Schémas de chimiothérapie standard comme comparateur actif, y compris le paclitaxel, la doxorubicine liposomale pégylée, le topotécan pour le carcinosarcome ovarien et la doxorubicine, le paclitaxel, la gemcitabine pour le carcinosarcome de l’endomètre.
Critères d'inclusion
- Carcinosarcome utérin progressif ou récurrent (tumeur maligne mixte de Müller - MMMT).
- Échec après ≥1 schéma contenant du platine antérieur, qui peut avoir été administré dans le cadre adjuvant.
- Le patient doit avoir reçu 1 schéma de chimiothérapie antérieur pour la gestion du carcinosarcome qui peut avoir inclus une chimiothérapie, une chimiothérapie et radio-chimiothérapie, et/ou une thérapie de consolidation/maintenance.
- plus...
- Le patient doit avoir signé un consentement éclairé approuvé.
- Le patient doit être exempt d'infection active nécessitant des antibiotiques.
- Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins une semaine avant le début du traitement du protocole ; la poursuite de la thérapie de remplacement hormonal est autorisée.
- Le patient doit avoir un statut de performance ECOG ≤1.
- Espérance de vie > 2 mois.
- Fonction médullaire adéquate : * Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm3 * Numération absolue des neutrophiles (NAN) supérieure ou égale à 1 500/mm3 * Hémoglobine > 9g/dL
- Fonction hépatique et rénale adéquate : * Bilirubine totale ≤1,5x Limite Supérieure de la Norme (ULN) sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elle doit être ≤3x ULN (≤2,0 chez les patients avec syndrome de Gilbert connu OU bilirubine directe ≤ 1 x ULN) * Créatinine sérique ≤1,5x limite supérieure de la norme (ULN) ou clairance de créatinine calculée ≥ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault * Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5x ULN sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elles doivent être ≤5x ULN * Phosphatase alcaline < 2,5 fois ULN * Albumine sérique > 3 g/dL
- Ratio international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤1,5× ULN sauf si le patient reçoit une thérapie anticoagulante tant que le TP ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) est dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤1,5× ULN sauf si le patient reçoit une thérapie anticoagulante tant que le TP ou le PTT est dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants.
- Le patient doit avoir une pression artérielle normale ou une hypertension traitée et contrôlée de manière adéquate (pression artérielle systolique ≤140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≤90 mmHg).
- Le patient recevant des corticostéroïdes peut continuer tant que sa dose est stable et ≤10mg/jour (équivalent prednisone) depuis au moins 4 semaines avant le début de la thérapie du protocole.
- Le patient doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement de l'étude.
- Le patient a un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la prise du traitement de l'étude s'il est en âge de procréer et accepte de s'abstenir d'activités pouvant entraîner une grossesse depuis le dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement de l'étude, ou est en dehors de l'âge de procréer.
- Le patient doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
- Le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale.
- Femme âgée de ≥18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- Pour la France uniquement : patient affilié à, ou bénéficiaire d'une catégorie de sécurité sociale.
- Le diagnostic principal doit être confirmé histologiquement par un examen pathologique expert de la tumeur initiale ou de la biopsie lors de la rechute.
- Échantillons de tumeur obligatoires : Disponibilité d'un échantillon de tumeur FFPE archivés depuis le diagnostic, ou si non disponible, depuis le cadre de rechute.
- Maladie progressive telle que définie par les critères RECIST 1.1.
- moins...
Critères d'exclusion
- Traitement antérieur avec niraparib ou d'autres thérapies PARPi ou inhibiteurs PD1/PDL-1.
- Patient ayant reçu plus de 3 chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour la gestion du carcinosarcome utérin.
- Le participant a reçu une radiothérapie englobant >20% de la moelle osseuse dans les 2 semaines précédant le Jour 1 de la thérapie du protocole ou toute radiothérapie dans la semaine précédant le Jour 1 de la thérapie du protocole.
- Métastase cérébrale symptomatique ou carcinomatose leptomeningée.
- plus...
- Non inscrit dans un essai clinique interventionnel (sauf pour des essais biologiques qui doivent être validés par le promoteur).
- Les patients ne doivent pas avoir subi de chirurgie majeure ≤ 3 semaines avant le début de la thérapie du protocole et le participant doit s'être remis de tout effet chirurgical.
- Patient avec une toxicité persistante cliniquement significative > Grade 1.
- Le patient a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, anomalies significatives de conduction cardiaque, hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde, arythmie cardiaque non contrôlée ou angine instable < 6 mois avant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive NYHA de grade 2 ou plus, arythmie cardiaque sérieuse nécessitant un traitement, maladie vasculaire périphérique de grade 2 ou plus, et antécédents d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois).
- Le patient a toute autre maladie concomitante sévère, qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament de l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans cette étude, y compris des maladies neurologiques, psychiatriques, infectieuses, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales significatives ou des anomalies de laboratoire. Les exemples incluent, mais ne sont pas limités à, arythmie ventriculaire non contrôlée, infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), trouble de convulsions majeures non contrôlé, compression instable de la moelle épinière, syndrome de la veine cave supérieure, ou tout trouble psychiatrique qui empêche l'obtention du consentement éclairé.
- Symptômes ou signes d'obstruction gastro-intestinale nécessitant une nutrition ou une hydratation parentérale ou tout autre trouble ou anomalie gastro-intestinale, y compris des difficultés à avaler, qui interfèrent avec l'absorption du médicament.
- Le patient a présenté des effets indésirables immunologiques ≥ Grade 3 avec une immunothérapie antérieure, à l'exception des anomalies de laboratoire non cliniquement significatives.
- Le patient a un diagnostic d'immunodéficience ou a reçu une thérapie systémique par stéroïdes >10mg/jour (équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant le début de la thérapie du protocole.
- Les participants avec une infection VIH connue sont autorisés sous les conditions suivantes : Preuve documentée de l'ARN plasmatique du VIH-1 persistant <50 copies/mL ≤3 mois avant ET au dépistage. Dans les >3 à 12 mois précédant le dépistage, l'ARN plasmatique du VIH-1 doit être constamment <50 c/mL ; si des augmentations uniques ≥50 c/mL se sont produites, elles ne peuvent pas avoir été persistantes ni associées à une résistance aux antirétroviraux selon l'évaluation de l'investigateur ET compte de cellules CD4 >350 cellules/mm3 au cours des 12 derniers mois et au dépistage (et aucune mesure ≤350 cellules/mm3 pendant cette période) ET doit être sous un régime de thérapie antirétrovirale combinée ininterrompue depuis au moins 3 mois avant le dépistage, avec un régime de thérapie antirétrovirale combinée conforme aux directives recommandées localement. Les participants ayant des antécédents de maladie définissant le SIDA de stade 3 selon les CDC (CDC, 2014 ; également connu sous le nom de maladie définissant le syndrome d'immunodéficience acquise) sont autorisés si la maladie définissant le SIDA a été traitée et guérie ou est stable depuis ≥3 mois avant l'entrée dans l'étude. Le sarcome de Kaposi cutané ne nécessitant pas de thérapie systémique est autorisé. Aucun antécédent de lymphome non hodgkinien associé au VIH ≤5 ans avant l'entrée dans l'étude. Aucun traitement avec un vaccin immunothérapeutique contre le VIH-1 dans les 90 jours précédant le dépistage.
- Le patient a une hépatite B active connue (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif et HBcAb réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [HCV] [qualitatif] est détecté).
- Le patient a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire, avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, thyroxine, insuline ou thérapie de remplacement par corticostéroïdes physiologiques pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
- Le patient ne doit pas avoir d'antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
- Le patient a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début de la thérapie du protocole.
- Le patient ne doit pas avoir reçu de transfusion (plaquettes ou globules rouges) ≤ 4 semaines avant le début de la thérapie du protocole.
- Le patient ne doit pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages, ou érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le début de la thérapie du protocole.
- Le patient ne doit pas avoir d'antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA).
- Patients ayant des antécédents d'autres cancers invasifs (toute preuve d'une autre malignité présente au cours des 3 dernières années) ou avec une malignité invasive concomitante, à l'exception des cancers cutanés non mélanomes ; les patients sont également inéligibles si leur traitement antérieur du cancer contre-indique cette thérapie du protocole.
- Réactions d'hypersensibilité connues ou allergie aux médicaments expérimentaux ou à leurs excipients qui contre-indiquent la participation du sujet.
- Toute considération psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ces considérations doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai.
- Patients sous soins psychiatriques et patients admis dans un établissement de santé ou social.
- Patients privés de liberté par décision judiciaire ou administrative.
- Patients sous mesure de protection légale ou incapables d'exprimer leur consentement.
- Le patient a reçu une thérapie expérimentale, une immunothérapie, une chimiothérapie ou une thérapie biologique administrée dans les 4 semaines ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la durée la plus longue, avant le début du traitement. Le patient a reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
- moins...
- Pathologies requises
- Sous-types histologique requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade localisé requis
- Précédents traitements au stade localisé exclus
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Sexe requis
- Âge minimum
-
Cancer de l'endomètre
-
Carcinosarcome
-
1
2
3 ou plus
-
Chimiothérapie
-
Naïf de traitement systémique
Immunothérapie
Thérapie ciblée
-
Chimiothérapie
-
Naïf de traitement systémique
Immunothérapie
Thérapie ciblée
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1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
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Femme
-
18
Centres d'investigation
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