[PIKASSO-01] Étude du LOXO-783 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ou d'autres tumeurs solides

Médicaments administrés

• Fulvestrant
  Antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’ oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.
• Imlumunestrant (LY3484356)
  L' Imlumunestrant (LY3484356) est un médicament anticancéreux expérimental. Il appartient à une classe de traitements appelés SERD (Selective Estrogen Receptor Degraders, ou dégradeurs sélectifs du récepteur des œstrogènes). Les cellules de nombreux cancers du sein utilisent les œstrogènes pour se développer. L'imlunestrant se fixe sur le récepteur des œstrogènes, bloque son activité et entraîne sa dégradation, ce qui réduit la capacité des cellules cancéreuses à recevoir le signal de croissance.
• Anastrozole
  L'Anastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase ayant l'AMM en France.
• Exemestane
  L'aromatase est une enzyme qui catalyse la dernière étape de biosynthèse de l'oestradiol (aromatisation) et est présente dans les ovaires, le tissu adipeux, le foie, les muscles ou les seins. L' exemestane est un anti-aromatase stéroïdien de type I qui cause la suppression de la production périphérique des oestrogènes (principale source d'oestrogènes endogène à la ménopause) en se fixant de manière irréversible sur le site catalytique. Il n'existe aucun effet sur la biosynthèse surrénalienne des corticostéroïdes ou de l’aldostérone.
• Létrozole
  Le létrozole est un inhibiteur compétitif non-stéroïdien de l'aromatase, enzyme qui transforme les androgènes surrénaliens en estrogènes. Le létrozole provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où le complexe cytochrome P450-aromatase est présent.
• LOXO-783 (LY3849524)
  Le LOXO-783 (LY3849524) est une thérapie ciblée en cours de développement. Il s'agit d'un inhibiteur sélectif de PI3Kα (PIK3CA) conçu pour cibler spécifiquement certaines mutations activatrices du gène PIK3CA, en particulier la mutation H1047R.

Description des bras de traitement

Phase 1B : Partie A (EXPÉRIMENTALE) : LOXO-783 administré par voie orale en association avec du fulvestrant par voie intramusculaire, de l’imlunestrant par voie orale ou un inhibiteur de l’aromatase par voie orale : Association expérimentale de LOXO-783 avec du fulvestrant, de l’imlunestrant ou un inhibiteur de l’aromatase dans le cancer du sein avancé ER+/HER2– après un traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6.

Phase 1B : Partie C (EXPÉRIMENTALE) : LOXO-783 par voie orale en association avec le fulvestrant par voie intramusculaire : Association expérimentale de LOXO-783 avec le fulvestrant administré par voie intramusculaire chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ER+/HER2– et de diabète de type 2.

Phase 1B : Partie F (EXPÉRIMENTALE) : Niveaux de dose multiples randomisés de LOXO-783 par voie orale avec fulvestrant par voie intramusculaire : Niveaux de dose multiples randomisés expérimentaux de LOXO-783 en combinaison avec du fulvestrant par voie intramusculaire dans le cancer du sein avancé ER+/HER2–.

Critères d'inclusion

• Cancer du sein avancé ER+/HER2
• Avoir un cancer du sein avancé ou un autre tumeur solide avec la présence d'une mutation H1047R de la sous-unité catalytique alpha de la phosphatidylinositol 3-kinase (PIK3CA) (ou d'autres mutations PIK3CA activatrices approuvées par le promoteur et le comité de révision de la sécurité (SRC) autres que la mutation H1047R)
• Les patients peuvent avoir eu jusqu'à 5 régimes antérieurs pour une maladie avancée
• Avoir un diagnostic de diabète sucré de type 2 (Phase 1b Partie C)
• Une thérapie antérieure par inhibiteur de la kinase dépendante des cyclines (CDK)4/6 est requise
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Critères d'exclusion

• Cancer colorectal
• Cancers endométriaux avec des altérations oncogéniques spécifiques concomitantes
• Exposition antérieure à des inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase/protéine kinase B/cible mammifère de la rapamycine (PI3K/AKT/mTOR), sauf dans certaines circonstances
• Antécédent connu ou suspect d'implication non traitée ou non contrôlée du système nerveux central (SNC)
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