[PHARBEVACOL] Chimiothérapie à base de bévacizumab adaptée à la pharmacocinétique du bévacizumab en traitement de première ligne
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Le bévacizumab est un médicament standard pour le cancer colorectal métastatique (CCRm) en association avec une chimiothérapie cytotoxique. Cependant, une variabilité pharmacocinétique interindividuelle a été observée pour le bévacizumab et une relation exposition-réponse concernant son efficacité a été décrite chez les patients atteints de CCRm traités par une chimiothérapie de première ligne à base de bévacizumab.
Médicaments administrés
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Bevacizumab
Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
Description des bras de traitement
Groupe expérimental A : Patients randomisés dans le groupe expérimental recevant du bevacizumab à la dose de 10 mg/kg par perfusion intraveineuse (administrée en deux préparations de 5 mg/kg) toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie, refus du patient ou toxicité inacceptable. (Bras expérimental)
Groupe comparateur actif B : Patients randomisés dans le groupe contrôle recevant du bevacizumab à la dose de 5 mg/kg plus un placebo (NaCl) toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie, refus du patient ou toxicité inacceptable. (Bras comparateur actif)
Critères d'inclusion
- Adénocarcinome colorectal métastatique prouvé histologiquement (sur la tumeur primaire et/ou les métastases) inopérable, bien documenté, c'est-à-dire non compatible avec une résection oncologique complète au moment de l'inclusion.
- Pour qui le traitement par bevacizumab est indiqué.
- Aucun traitement antérieur de la maladie métastatique (dans le cas d'un traitement adjuvant, intervalle entre la fin de la chimiothérapie et la rechute ≥ 6 mois si fluoropyrimidine seule ou ≥ 12 mois si FOLFOX).
- Concentration sérique de bevacizumab au D14 ≤ 15,5 mg/L (mesurée juste avant la 2ème perfusion de bevacizumab).
- plus...
- Patients âgés de 18 ans ou plus.
- Pour les femmes en âge de procréer : contraception efficace.
- Statut de performance ECOG (PS) 0-2.
- Au moins une lésion évaluable ou mesurable évaluée par tomodensitométrie (CT) selon les critères RECIST v1.1.
- Espérance de vie supérieure à 3 mois.
- Paramètres biologiques hématologiques, rénaux et hépatiques adéquats : neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL ; créatinine sérique < 150 μmol/L ; bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN), phosphatase alcaline < 5 x ULN ; protéinurie < 2+ (bandelette urinaire) ou ≤ 1 g/24h.
- Consentement éclairé écrit signé par le patient.
- Patient affilié à un système de sécurité sociale français.
- moins...
Critères d'exclusion
- Moins de 6 mois depuis la fin de toute chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie adjuvante antérieure.
- Patient avec une non-indication ou une contre-indication connue à la chimiothérapie de première ligne basée sur le bevacizumab.
- Métastases cérébrales non traitées ou traitement des métastases cérébrales, soit par techniques chirurgicales ou radiologiques, doit avoir été complété plus de 4 semaines avant le premier traitement de l'étude.
- Tumeur primaire en place et symptomatique (occlusion, hémorragie).
- plus...
- Contre-indication cardiovasculaire à la prescription de bevacizumab : insuffisance cardiaque, événement cardiovasculaire dans les 6 mois, NYHA ≥ 2 (New York Heart Association), hypertension artérielle mal contrôlée, antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ; thromboembolie veineuse antérieure de grade 3/4 (NCI-CTCAE).
- Fonction hématologique, hépatique et rénale inadéquate.
- Test urinaire pour protéinurie ≥ 2+ à moins que la protéinurie < 1 g / 24 heures ne soit démontrée.
- Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant l'inscription à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou de clopidogrel (> 75 mg/jour).
- Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours avant la première dose de bevacizumab) d'anticoagulants thérapeutiques oraux ou parentéraux ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques.
- Procédure chirurgicale (y compris biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou autre chirurgie majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ou blessure traumatique significative dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude ou anticipation d'un besoin d'une chirurgie majeure pendant l'étude.
- Plaie sérieuse non cicatrisante, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
- Autres néoplasies (précédentes ou actuelles), sauf : i/ carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, ii/ carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, iii/ cancer en rémission complète depuis plus de 5 ans.
- Autres maladies, qui, selon le médecin, mettent la vie du patient en danger et/ou qui sont incontrôlées.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Patients incapables de donner leur consentement.
- Patients sous tutelle, curatelle ou protection légale.
- moins...
- Pathologies requises
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
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