[NIRVANA-1] NIRAPARIB avec BEVACIZUMAB BeVAcizumab après cytoréduction complète chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire

Il s’agit d’une étude multicentrique de phase II, randomisée, ouverte, visant à évaluer l’efficacité du niraparib par rapport au traitement d’entretien niraparib+bévacizumab chez des patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire de haut grade de stade IIIA/B/C nouvellement diagnostiqué, sans maladie résiduelle après une chirurgie de première intention et un traitement par chimiothérapie adjuvante à base de platine +/- bévacizumab.

Le Paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l’inhibition de l’activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP, provoquant des dommages à l’ADN, l’apoptose et la mort cellulaire.

Le Bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Groupe A - Carboplatine/Paclitaxel + Niraparib: Administration par voie intraveineuse de Carboplatine à la dose de ASC 5-6 + Paclitaxel à la dose de 175 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 5 cycles + Niraparib à la dose de 200 mg ou de 300 mg par voie orale une fois par jour en continu après les cycles de chimiothérapie. La durée totale du traitement d’entretien par niraparib est de 2 ans.

Bras Temoin - Groupe B - Carboplatine/Paclitaxel/Bévaziumab + Niraparib/Bévacizumab: Administration par voie intraveineuse de Carboplatine à la dose de ASC 5-6 + Paclitaxel à la dose de 175 mg/m² + Bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 5 cycles + Bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 15 mois + Niraparib à la dose de 200 mg ou de 300 mg par voie orale une fois par jour en continu pendant 2 ans.

Critères d’inclusion :

Pour être inclus dans l’étude, le patient doit remplir les critères suivants :

• Cancer de l’ovaire, cancer péritonéal primitif et/ou cancer des trompes de Fallope, confirmé histologiquement (sur la base des résultats histopathologiques locaux) :
  • cancer séreux de haut grade ou
  • cancer endométrioïde de haut grade (grades 2 et 3) ou
  • autre cancer épithélial de l’ovaire non mucineux et à cellules non claires chez une patiente présentant une mutation délétère germinale des gènes BRCA 1 ou 2
• Stade avancé : stades IIIA à IIIC de la classification FIGO 2018.
• Patiente ayant subi une chirurgie cytoréductrice complète de première intention (c.-à-d. absence de maladie résiduelle visible) : la patiente sera considérée comme éligible une fois le formulaire d’assurance qualité ESGO pour la chirurgie du cancer de l’ovaire complété et validé. - La patiente doit avoir reçu un cycle de carboplatine ASC 5-6 + paclitaxel 175 mg/m². - La patiente doit avoir débuté le cycle 1 de chimiothérapie au plus tard 6 semaines après l’intervention.
• Le patient doit subir un scanner thoraco-abdomino-pelvien entre l’intervention et le cycle 1, sans signe de maladie.
• Patient éligible à une chimiothérapie de première intention à base de platine et de taxane :
• Patient éligible à un traitement par bévacizumab en association avec la chimiothérapie et en traitement d’entretien. Ce traitement doit être débuté dès le deuxième cycle de chimiothérapie et administré à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines pendant une durée totale de 15 mois.

Critères d’exclusion :

• Patiente atteinte d’un adénocarcinome ou d’un carcinosarcome à cellules claires, d’une tumeur ovarienne, des trompes de Fallope ou péritonéale d’origine non épithéliale (c.-à-d. tumeurs germinales).
• Tumeur ovarienne à faible potentiel malin (par exemple, tumeur borderline) ou carcinome mucineux.
• Les patientes atteintes d’un adénocarcinome séreux ou à cellules claires de haut grade ou d’un carcinosarcome de l’endomètre synchrone ne sont pas éligibles.
• Les patientes ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
• Les patientes ayant reçu une radiothérapie dans les 6 semaines précédant le traitement à l’étude.
• Une greffe de moelle osseuse allogénique antérieure.
• Tout traitement antérieur par inhibiteur de PARP.
• Administration simultanée d’autres médicaments de chimiothérapie, sauf lors d’une CHIP avec cisplatine au stade PDS, de tout autre traitement anticancéreux ou d’une hormonothérapie antinéoplasique, ou d’une radiothérapie simultanée pendant la période de traitement à l’essai (l’hormonothérapie substitutive est autorisée, tout comme les antiémétiques stéroïdiens).
• Utilisation chronique actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant la randomisation) d’aspirine à une dose supérieure à 325 mg/jour.
• Antécédents de crise hypertensive (grade 4 selon la classification CTC-AE) ou d’encéphalopathie hypertensive.
• Antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC), d’accident ischémique transitoire (AIT), d’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) ou de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• Antécédents ou signes de troubles hémorragiques.
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative (en l’absence de coagulation).
• Antécédents ou suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression médullaire. Une TDM/IRM cérébrale est obligatoire (dans les 4 semaines précédant la randomisation) en cas de suspicion de métastases cérébrales. Une IRM rachidienne est obligatoire (dans les 4 semaines précédant la randomisation) en cas de suspicion de compression médullaire.
• Antécédents ou preuve à l’examen neurologique d’une maladie du système nerveux central (SNC), sauf traitement médical standard adéquat (par exemple, crises d’épilepsie non contrôlées).
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d’hémorragie gastro-intestinale active liés à un traitement par VEGF dans les 6 mois précédant le premier traitement de l’étude. -bOcclusion intestinale cliniquement pertinente, y compris maladie subocclusive, liée à une maladie sous-jacente.
• Patient présentant des signes de présence d’air libre abdominal non expliqués par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
• La participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré par voie intraveineuse ou orale n’est pas autorisée. Cependant, la participation à une étude clinique chirurgicale incluant une chimiothérapie hyperthermique (CHIP) pendant l’intervention chirurgicale est autorisée.
• Patient incapable d’avaler un médicament administré par voie orale et patient présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament à l’étude.