Étude de phase 1/1b évaluant la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l'AMG 436 en monothérapie et en association avec d'autres thérapies chez des participants atteints de tumeurs solides présentant une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H)/un déficit de réparation des mésappariements (dMMR).
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Les principaux objectifs de cet essai sont d’évaluer le profil de sécurité de l’AMG 436 et de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour l’AMG 436 en monothérapie et en association avec d’autres thérapies anticancéreuses chez les participants atteints de tumeurs solides MSI-H/dMMR.
Médicaments administrés
-
AMG 436
L'AMG 436 est un inhibiteur de WRN (Werner syndrome helicase), une protéine impliquée dans la réplication et la réparation de l'ADN en cours de développement. Certaines tumeurs présentent une anomalie appelée MSI-H (Microsatellite Instability-High)/dMMR (déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN). Ces tumeurs accumulent de nombreuses erreurs génétiques et deviennent particulièrement dépendantes de la protéine WRN pour survivre. En bloquant WRN, AMG 436 cherche à provoquer la mort sélective de ces cellules cancéreuses tout en épargnant davantage les cellules normales. Ce principe est appelé létalité synthétique
Description des bras de traitement
Partie 1A : Augmentation progressive de la dose d’AMG 436 en monothérapie afin d’évaluer la sécurité et de déterminer la dose maximale tolérée. Groupe expérimental.
Partie 1B : Sous-étude sur l’effet de l’alimentation : Sous-étude sur l’effet de l’alimentation au cours de laquelle les participants reçoivent de l’AMG 436 à jeun et après un repas afin d’évaluer sa biodisponibilité. Groupe expérimental.
Partie 2 : Augmentation progressive de la dose d’AMG 436 en association avec d’autres traitements anticancéreux afin de déterminer la sécurité et la dose recommandée. Groupe expérimental.
Partie 3 : Extension de la dose en monothérapie et optimisation de l’AMG 436 à des niveaux de dose sélectionnés afin d’évaluer plus précisément la sécurité et l’efficacité préliminaire. Groupe expérimental.
Partie 4 : Extension de la dose en association avec une chimiothérapie afin d’évaluer la sécurité et d’établir la dose recommandée. Groupe expérimental.
Critères d'inclusion
- Tumeur solide métastatique ou localement avancée MSI-H ou dMMR confirmée histologiquement par des tests locaux ou des tests centraux.
- plus...
- Âge ≥ 18 ans (ou ≥ l'âge légal dans le pays si celui-ci est supérieur à 18 ans).
- Un bloc de tissu tumoral (échantillon fixé au formol, inclus dans la paraffine) doit être disponible. Les participants sans tissu tumoral archivé peuvent s'inscrire en subissant une biopsie tumorale avant l'administration du traitement.
- Maladie mesurable telle que définie par les Critères d'Évaluation de la Réponse dans les Tumeurs S solides Version 1.1 (RECIST 1.1).
- Performance du Groupe Coopératif Est (ECOG) 0-1.
- Fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole.
- moins...
Critères d'exclusion
- Participants avec des tumeurs primaires du système nerveux central (SNC).
- plus...
- Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative.
- Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le jour 1 de l'essai.
- Radiothérapie dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l'essai (ou radiothérapie locale ou focale avec intention palliative dans les 14 jours précédant la première dose).
- Maladie du tractus gastro-intestinal entraînant l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale (PO), syndrome de malabsorption, nécessité d'une alimentation intraveineuse (IV), maladie inflammatoire gastro-intestinale incontrôlée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
- Thérapie antitumorale (chimiothérapie, thérapie par anticorps, thérapie ciblée moléculaire, thérapie hormonale ou agent expérimental) dans les 21 jours précédant la première dose du traitement de l'essai, sauf si la thérapie antitumorale est une thérapie avec une demi-vie 5 fois plus courte que 21 jours (dans ce cas, l'inscription peut être autorisée avec un washout de la thérapie antérieure de < 21 jours).
- moins...
- Pathologies requises
- Stade requis
- Anomalies génétiques requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
1 centre investigateur en cours de recrutement
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