Tébentafusp adjuvant dans le mélanome oculaire à haut risque
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Au moins 50 % des patients atteints d’un mélanome uvéal primitif à haut risque présenteront une récidive après le traitement de la tumeur primitive. La surveillance est actuellement le traitement de référence en l’absence de métastases. Le tébentafusp est le premier agent dont l’efficacité sur la survie globale des patients atteints d’un mélanome uvéal métastatique a été démontrée dans un essai randomisé. Au vu des résultats obtenus à un stade avancé, l’hypothèse est émise qu’un traitement par tébentafusp pourrait réduire le risque de récidive.
Médicaments administrés
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Tébentafusp
Le tébentafusp est une <strong>protéine de fusion bispécifique</strong> comprenant un récepteur des lymphocytes T (domaine de ciblage) fusionné avec un fragment d’anticorps ciblant le CD3 (domaine effecteur). L’extrémité TCR se lie avec une haute affinité à un peptide gp100 présenté par l’antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01 à la surface des cellules tumorales du mélanome uvéal, et le domaine effecteur se lie au récepteur CD3 sur les lymphocytes T polyclonaux. Une synapse immunologique se forme lorsque le domaine de ciblage TCR du tébentafusp se lie aux cellules du mélanome uvéal et que le domaine effecteur CD3 se lie aux lymphocytes T polyclonaux. Cette synapse immunologique entraîne une <strong>réorientation et une activation des lymphocytes T polyclonaux</strong> indépendamment de leur spécificité TCR d’origine. Les lymphocytes T polyclonaux activés par le tébentafusp <strong>libèrent des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques</strong>, entraînant une <strong>lyse directe des cellules tumorales</strong> du mélanome uvéal.
Description des bras de traitement
Tébentafusp (EXPÉRIMENTAL) : Les participants reçoivent du tébentafusp : 20 µg par voie intraveineuse la première semaine, 30 µg la deuxième semaine, 68 µg la troisième semaine, puis 68 µg par semaine pendant une durée maximale de 6 mois (26 perfusions maximum). Groupe expérimental.
Observation (SANS INTERVENTION) : Les participants font l’objet d’une simple observation, sans intervention. Groupe témoin (sans intervention).
Critères d'inclusion
- Délai depuis le traitement primaire inférieur à 11 semaines (notez que le délai maximum entre le traitement primaire et la randomisation est de 12 semaines)
- Mélanome uvéal non métastatique primaire, à l'exception du mélanome de l'iris, après traitement définitif soit par chirurgie soit par radiothérapie
- Haut risque selon 1) critères cliniques : stade III TNM (AJCC8) ou 2) critères génétiques : monosomie 3 ou classe GEP 2. Avant l'inclusion du premier patient, chaque site déclarera lequel des deux critères génétiques il utilise. Les patients avec un stade I et un stade II ne sont éligibles que s'ils répondent au critère génétique déclaré par le site.
- Positivité HLA-A*02:01 par évaluation locale
- Aucune preuve de récidive de mélanome uvéal, comme en témoigne l'imagerie de référence requise réalisée dans les 4 semaines précédant la randomisation
- plus...
- Statut de performance ECOG de 0 ou 1
- 18 ans ou plus
- Fonction organique adéquate
- Intervalle de temps entre la fin du traitement primaire et la randomisation inférieur ou égal à 12 semaines
- Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) dans les 3 jours précédant la randomisation.
- Pour les patientes en âge de procréer, accord pour utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de traitement. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte.
- Pour les participantes qui allaitent, accord pour cesser l'allaitement avant la première dose de traitement de l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement de l'étude.
- Consentement éclairé écrit conformément aux réglementations ICH/GCP et locales
- moins...
Critères d'exclusion
- Maladie cardiaque cliniquement significative ou fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :
- Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou non contrôlée telle que l'insuffisance cardiaque congestive (grade ≥ 2 de la New York Heart Association), hypertension non contrôlée, ou arythmie cliniquement significative nécessitant actuellement un traitement médical
- QTcF > 470 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage ou syndrome du QT long congénital basé sur au moins 3 ECG obtenus sur un court intervalle de temps (c'est-à-dire dans les 30 minutes)
- Infarctus du myocarde aigu ou angine instable < 6 mois avant le dépistage
- Infection active nécessitant un traitement antibiotique systémique. Les patients nécessitant des antibiotiques systémiques pour une infection doivent avoir terminé le traitement au moins 1 semaine avant la randomisation
- Toute preuve de maladie systémique sévère ou non contrôlée ou d'infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif défini comme >200 copies de VIH par ml de sang, diathèses hémorragiques actives ou transplantation rénale. REMARQUE : le dépistage du statut VIH, VHB et VHC avant l'inclusion n'est pas nécessaire sauf indication clinique.
- Le participant ayant des antécédents d'infection par le VHB sera éligible s'il est sous traitement antiviral stable depuis > 4 semaines avant la première dose prévue de l'intervention de l'étude et que la charge virale est confirmée comme indétectable lors du dépistage.
- Le participant ayant des antécédents d'infection par le VHC sera éligible si le participant a reçu un traitement curatif et que la charge virale a été confirmée comme indétectable lors du dépistage.
- Antécédents d'une autre malignité primaire sauf pour un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité de manière adéquate ou cancer du col de l'utérus in situ et avec l'exception suivante. Les patients ayant des antécédents d'un autre cancer primaire traité avec une intention curative plus de 3 ans avant l'entrée dans l'étude, qui ne reçoivent aucun traitement anticancéreux, ont un risque de récidive de la maladie inférieur à 10 % tel qu'évalué par l'investigateur local, et qui n'ont aucune toxicité due au traitement précédent sont éligibles.
- Les participants ayant une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur, y compris une maladie inflammatoire de l'intestin (colite ulcéreuse ou maladie de Crohn), dans les 2 ans suivant le dépistage. REMARQUE : Les exceptions suivantes sont autorisées : Vitiligo ; Alopécie ; Hypothyroïdie gérée (à doses de remplacement stables) ; Insuffisance surrénalienne asymptomatique (à doses de remplacement stables) ; Psoriasis ; Asthme/atopie résolus de l'enfance ; Asthme bien contrôlé ; Diabète sucré de type I.
- Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être évaluées et discutées avec le patient avant l'inclusion dans l'essai.
- Contre-indication connue à un traceur d'imagerie ou à tout produit de contraste et contre-indications à l'IRM et/ou au CT
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade localisé exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
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