#NCT05152472
#2022-503068-34-00
Cancer de l'estomac et de l'œsophage
Sarcome et GIST
Phase 2
[ATEZOGIST] Étude prospective, randomisée, multicentrique et comparative de l'efficacité de la reprise de l'imatinib combinée à l'atézolizumab par rapport à la reprise de l'imatinib seul chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancées non résécables après échec des traitements standards
Mis à jour le 27 avr. 2026
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Cet essai est une étude prospective, randomisée (ratio 1:1), multicentrique, comparative et de phase II, menée chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancées non résécables après échec d’un traitement par imatinib (progression de la maladie), sunitinib ou régorafénib (progression de la maladie ou intolérance).
Dans le premier bras de l’étude, les patients recevront un traitement par imatinib associé à l’atézolizumab (bras expérimental), tandis que dans le second bras, ils recevront un traitement par imatinib seul (bras contrôle).
La comparaison entre ces deux bras permettra d’évaluer l’efficacité respective de l’atézolizumab et de l’imatinib sur le contrôle de la maladie, en termes d’amélioration de la survie sans progression.
Médicaments administrés
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Atezolizumab
L'atezolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. L’atezolizumab a été conçu pour ne pas générer de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). -
Imatinib
L’ imatinib est une petite molécule (analogue structurel de l’ATP) qui exerce son activité par liaison aux domaines intra-cellulaires à activité tyrosine kinases des récepteurs c-Kit, PDGFR α et β, et de Bcr-Abl. L’ imatinib inhibe ainsi les voies de signalisation sous-jacentes (voie des MAP kinases notamment) et la prolifération des cellules tumorales.
Description des bras de traitement
Imatinib + Atezolizumab (EXPÉRIMENTAL) : Les patients reçoivent de l’imatinib par voie orale à la dose de 400 mg par jour en continu, associé à de l’atézolizumab par voie intraveineuse à la dose de 1 200 mg toutes les 3 semaines pendant une durée maximale de 12 mois. Bras expérimental.
Imatinib seul (COMPARATEUR ACTIF) : Les patients reçoivent de l’imatinib par voie orale à la dose de 400 mg par jour en continu pendant une durée maximale de 12 mois. Bras comparateur actif.
Critères d'inclusion
- Les patients doivent présenter un diagnostic histologiquement confirmé de GIST (dans le cadre du Réseau français de référence en pathologie des sarcomes - réseau RRePS)
- Maladie localement avancée ou métastatique confirmée comme mesurable selon les critères RECIST V1.1 (Annexe 1)
- Patients ayant présenté une résistance à au moins l'imatinib, le sunitinib puis le régorafénib. La résistance est définie pour l'imatinib comme une progression de la maladie, et pour le sunitinib et le régorafénib comme une progression de la maladie et/ou une intolérance.
- plus...
- État de performance de l'ECOG de 0 ou 1
- Fonction médullaire et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants : a. Moelle osseuse : i. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, ii. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 G/l, iii. Numération des lymphocytes ≥ 0,5 G/l, iv. Plaquettes ≥ 100 G/l ; b. Coagulation : i. Temps de prothrombine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants. Les patients sous anticoagulants doivent avoir une posologie stable. c. Fonction hépatique : i. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, chez lesquels la bilirubine sérique totale doit être ≤ 3,0 x LSN), ii. Transaminases (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN en cas de métastases hépatiques documentées) ; iii. Phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN en cas de métastases osseuses documentées) ; d. Fonction rénale : i. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min/1,73 m² (formule MDRD ou CKD-EPI).
- Volonté et capacité de se conformer aux exigences de l'étude
- Formulaire de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects de l'essai avant son inclusion.
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude. Un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique.
- Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent accepter d’utiliser une contraception adéquate et hautement efficace pendant toute la durée de leur participation à l’étude (Annexe 3).
- Le patient doit être couvert par une assurance maladie
- Homme ou femme ≥ 18 ans le jour du consentement à l'étude
- moins...
Critères d'exclusion
- Patients chez lesquels l'imatinib avait déjà été réintroduit après le sunitinib en deuxième ligne
- Mutation D842V connue dans l'exon 18 du gène PDGFRA
- Un traitement antérieur par des agonistes de CD137 ou des thérapies d'inhibition des points de contrôle immunitaire, notamment les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-TIGIT, anti-PD-1 et anti-PD-L1, constitue un critère d'exclusion.
- Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active. Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis : * La maladie, mesurable selon les critères RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC. * Le patient n’a pas d’antécédents d’hémorragie intracrânienne ou médullaire. * Le patient n’a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant la randomisation, de radiothérapie cérébrale totale dans les 14 jours précédant la randomisation, ni de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant la randomisation. * Le patient ne nécessite pas de corticothérapie pour le traitement de sa maladie du SNC. Un traitement antiépileptique à dose stable est autorisé. * Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle (c’est-à-dire, absence de métastases au mésencéphale, au pont, au bulbe rachidien ou à la moelle épinière). * Aucune progression n'a été constatée entre la fin du traitement ciblant le SNC et la randomisation. * Compression médullaire non traitée de façon définitive par chirurgie et/ou radiothérapie, et/ou compression médullaire diagnostiquée et traitée antérieurement sans preuve de stabilité clinique pendant les deux semaines précédant la sélection. * Antécédents de maladie leptoméningée.
- plus...
- Antécédent de cancer au cours des 3 dernières années, à l'exception d'une maladie localement curable sans signe de récidive.
- Événements indésirables résiduels d'un traitement anticancéreux antérieur qui ne se sont pas résorbés à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire (à condition que les critères d'inclusion décrits dans la section 6.1 soient respectés).
- Patients utilisant ou devant utiliser, pendant l'étude, des médicaments concomitants interdits (voir la section « Traitements concomitants interdits ») : * Vaccins vivants atténués administrés dans les 28 jours précédant l'inclusion. Exemples de vaccins vivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin antityphoïde (oral). Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus inactivé et sont autorisés ; en revanche, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés pendant la période d'activité de l'étude. * Traitement par immunosuppresseurs systémiques (notamment corticostéroïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant le J1, ou nécessité anticipée d'un traitement par immunosuppresseurs systémiques. Durant le traitement de l'étude, à l'exception des cas suivants : * Les patients recevant un traitement immunosuppresseur systémique à faible dose en phase aiguë ou une dose unique de corticostéroïdes systémiques (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles à l'étude après confirmation du médecin responsable de l'étude. * Les patients recevant des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone), des corticostéroïdes pour une bronchopneumopathie chronique obstructive ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose. * Les agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons et l'IL-2) sont interdits dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (la période la plus longue étant retenue) précédant le J1 du cycle 1. * Les médicaments à base de plantes traditionnelles sont interdits, car les ingrédients de nombreux médicaments à base de plantes ne sont pas entièrement étudiés et leur utilisation peut entraîner des interactions médicamenteuses inattendues susceptibles de provoquer ou de fausser l'évaluation de la toxicité.
- Antécédents ou présence d'une maladie auto-immune ou d'un déficit immunitaire, notamment la myasthénie, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, le syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré ou la sclérose en plaques (voir l'annexe 4 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficits immunitaires préexistants), à l'exception des patients suivants : * Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et sous traitement hormonal substitutif thyroïdien sont admissibles à l'étude. * Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé et sous insulinothérapie sont admissibles à l'étude. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo présentant uniquement des manifestations dermatologiques (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles à l'étude si toutes les conditions suivantes sont remplies : * L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle. * La maladie est bien contrôlée à l'inclusion et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance. * Aucune exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente n'a nécessité de traitement par psoralène associé à une irradiation ultraviolette A, méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine ou corticostéroïdes oraux ou de forte puissance au cours des 12 mois précédents.
- Antécédents de réaction allergique grave/anaphylactique ou d'autres réactions d'hypersensibilité à : * des anticorps chimériques ou humanisés ou des protéines de fusion, * des produits biopharmaceutiques issus de cellules d'ovaires de hamster chinois, à toute substance active ou à l'un des excipients chimiques de l'atézolizumab (voir sa notice) ou de l'imatinib (voir son RCP respectif).
- Patients présentant une maladie infectieuse active : * Infections graves survenues dans les 4 semaines précédant la randomisation, notamment une hospitalisation pour complications infectieuses, une bactériémie ou une pneumonie grave ; * Infection active ayant nécessité ou nécessitant un traitement antibiotique oral ou intraveineux dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude. Les patients recevant une antibioprophylaxie (par exemple, pour prévenir une infection urinaire) sont éligibles. * Hépatite B ou C active. Remarque : Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou une infection résolue par le VHB (définie par un test HBsAg négatif et un test d’anticorps anti-HBc positif) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC sont éligibles uniquement si la PCR est négative pour l’ARN du VHC. * Tuberculose active * Infection par le VIH
- Antécédents ou présence d'une immunodéficience primaire
- Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début des traitements de l'étude, ou nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
- Grossesse, allaitement ou projet de grossesse pendant le traitement à l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière administration du traitement à l'étude pour les patients du groupe standard (imatinib seul) ; 11 mois suivant la dernière administration du traitement à l'étude pour les patients du groupe expérimental (imatinib + atézolizumab). Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif réalisé dans les 72 heures précédant le début du traitement (tout test de grossesse urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique avant le début du traitement).
- Patient dont la capacité à avaler et à retenir l'imatinib est altérée ou qui présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI susceptible de modifier significativement l'absorption de l'imatinib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée non contrôlés, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
- Une maladie systémique non liée à l'étude et cliniquement significative (par exemple, un dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe) qui compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement de l'étude ou qui interférerait probablement avec les procédures ou les résultats de l'étude.
- Patients sous tutelle ou curatelle.
- Tout traitement anticancéreux approuvé (chimiothérapie, hormonothérapie ou radiothérapie) ou tout traitement par un produit expérimental administré dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies d'élimination (la période la plus longue étant retenue) précédant le début des traitements de l'étude
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
-
Cancer de l'estomac et de l'œsophage
Sarcome et GIST
-
GIST
-
Tumeur stromale gastro-intestinale
-
Localement avancé
Métastatique
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3 ou plus
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Thérapie ciblée
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Naïf de traitement systémique
Immunothérapie
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1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
-
18
Centres d'investigation
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