[TEBE-AM] Protocole Tebentafusp versus choix de l'investigateur dans le mélanome avancé précédemment traité

Médicaments administrés

• Tébentafusp
  Le tébentafusp est une <strong>protéine de fusion bispécifique</strong> comprenant un récepteur des lymphocytes T (domaine de ciblage) fusionné avec un fragment d’anticorps ciblant le CD3 (domaine effecteur). L’extrémité TCR se lie avec une haute affinité à un peptide gp100 présenté par l’antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01 à la surface des cellules tumorales du mélanome uvéal, et le domaine effecteur se lie au récepteur CD3 sur les lymphocytes T polyclonaux. Une synapse immunologique se forme lorsque le domaine de ciblage TCR du tébentafusp se lie aux cellules du mélanome uvéal et que le domaine effecteur CD3 se lie aux lymphocytes T polyclonaux. Cette synapse immunologique entraîne une <strong>réorientation et une activation des lymphocytes T polyclonaux</strong> indépendamment de leur spécificité TCR d’origine. Les lymphocytes T polyclonaux activés par le tébentafusp <strong>libèrent des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques</strong>, entraînant une <strong>lyse directe des cellules tumorales</strong> du mélanome uvéal.
• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Description des bras de traitement

Bras A : Monothérapie par tébentafusp (EXPÉRIMENTAL) : Les participants reçoivent le tébentafusp en monothérapie. Ce bras expérimental évalue l’efficacité et la sécurité du tébentafusp.

Bras B : Tébentafusp + Pembrolizumab (EXPÉRIMENTAL) : Les participants reçoivent le tébentafusp en association avec le pembrolizumab. Ce bras expérimental évalue l’efficacité et la sécurité de cette association thérapeutique.

Bras C : Choix de l’investigateur (EXPÉRIMENTAL) : Les participants reçoivent le traitement choisi par l’investigateur. Ce bras comparateur expérimental permet, conformément au protocole, l’administration du traitement standard local ou des traitements expérimentaux.

Critères d'inclusion

• HLA-A*02:01 positif
• mélanome non oculaire de stade III ou IV non résécable
• Participants atteints d'un mélanome avancé non oculaire ayant progressé sous un traitement anti-PD(L)1 antérieur, ayant reçu un traitement anti-CTLA4 approuvé et, si le participant présente une mutation BRAF, un traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) BRAF.
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Critères d'exclusion

• diagnostic de mélanome uvéal oculaire ou métastatique
• inéligible à un nouveau traitement avec le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable lié au traitement
• métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ou symptomatiques et/ou méningite carcinomateuse
• a reçu un traitement antérieur avec un médicament anticorps monoclonal mobilisant les récepteurs T contre le cancer (ImmTAC) autorisé ou investigational ou qui n'a pas terminé un sevrage adéquat des médicaments antérieurs.
• a reçu des thérapies cellulaires dans les 90 jours suivant l'intervention de l'étude
• n'a pas progressé sous traitement avec un mAb anti-PD(L)1
• n'a pas reçu de traitement antérieur avec un mAb anti-CTLA-4 approuvé
• a une mutation BRAF V600, qui n'a pas reçu de régime BRAF/MEK TKI antérieur
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