Étude du zanzalintinib en association avec une immunothérapie ou d'autres agents chez des participants atteints de tumeurs solides
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Il s’agit d’une étude multicentrique de phase 1b, ouverte, à doses croissantes et avec extension de cohorte, évaluant la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique (PK), l’activité antitumorale préliminaire et l’effet sur les biomarqueurs du zanzalintinib administré seul, et en association avec le nivolumab (doublet), le nivolumab + l’ipilimumab (triplet) et le nivolumab + le relatlimab (triplet), ainsi qu’en association avec le docétaxel et la prednisone chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. L’étude évaluera également l’effet de l’administration de doses répétées de zanzalintinib sur la pharmacocinétique après administration d’une dose unique des substrats sensibles du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP1A2 chez ces mêmes patients.
Lors de la phase d’extension, la sécurité et l’efficacité du zanzalintinib en monothérapie et en association seront évaluées plus en détail dans des cohortes d’extension spécifiques à chaque type de tumeur.
Médicaments administrés
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Zanzalintinib
Inhibiteur de tyrosine kinases administré par voie orale en cours de développement. -
Nivolumab
Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. -
Ipilimumab
L'ipilimumab, anticorps monoclonal humain (IgG1), interagit avec l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), lequel est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. L'ipilimumab potentialise les cellules T en bloquant spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération et à l'infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action de l'ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T. -
Relatlimab
Le Relatlimab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire LAG-3 (lymphocyte-activation gene-3). Il est utilisé en association avec le nivolumab, dans un traitement combiné vendu sous le nom Opdualag.
Description des bras de traitement
Cohortes d’escalade de dose de zanzalintinib + nivolumab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé à une perfusion intraveineuse de nivolumab à la dose de 360 mg toutes les 3 semaines. Escalade de dose expérimentale sur 1 à 2 niveaux de dose de zanzalintinib (schéma « rolling 6 »).
Cohortes d’escalade de dose de zanzalintinib + nivolumab + ipilimumab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab et à l’ipilimumab. Ipilimumab à la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, jusqu’à quatre doses ; escalade de dose sur 1 à 2 niveaux de dose de zanzalintinib.
Cohortes d’escalade de dose de zanzalintinib + nivolumab + relatlimab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab et au relatlimab. Escalade de dose expérimentale sur 1 à 2 niveaux de dose de zanzalintinib.
Critères d'inclusion
- Tumeur solide confirmée cytologiquement ou histologiquement qui est non résécable, localement avancée ou métastatique.
- Cohortes d'escalade de dose : Participants avec une tumeur solide qui est non résécable ou métastatique et pour laquelle il n'existe pas de thérapies prolongatrices de vie ou les thérapies disponibles sont intolérables ou ne sont plus efficaces.
- plus...
- Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5 à partir des AE(s) liés à tout traitement antérieur, sauf si les AE(s) sont jugés cliniquement non significatifs par l'investigateur et/ou stables sous traitement de soutien.
- Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.
- Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse.
- Les participants fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces.
- Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage.
- moins...
Critères d'exclusion
- Pour toutes les cohortes d'escalade de dose : Traitement antérieur avec le zanzalintinib.
- Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne à moins d'être adéquatement traitées par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude.
- plus...
- Pour toutes les cohortes d'escalade de dose et la cohorte d'expansion 2 (ccRCC), 3 (mCRPC), cohorte 5 (UC), cohorte 9 (NSCLC), cohorte 10 (CRC) et cohorte 12 : Réception de tout type d'inhibiteur de kinase de petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
- Pour toutes les cohortes d'escalade de dose et la cohorte d'expansion 2 (ccRCC), cohorte 3 (mCRPC), cohorte 5 (UC), cohorte 9 (NSCLC) et cohorte 10 (CRC), et cohorte 12 : Réception de tout type d'anticorps anticancéreux ou de chimiothérapie systémique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
- Tout médicament complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
- Radiothérapie externe antérieure pour métastases osseuses dans les 2 semaines, pour d'autres sites tumoraux dans les 4 semaines, et thérapie au radium-223 antérieure dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude, sauf indication contraire.
- Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux, sauf pour les inhibiteurs directs spécifiés du facteur Xa.
- Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
- Maladie intercurrente significative ou récente non contrôlée.
- Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 460 ms pour les femmes et > 450 ms pour les hommes selon l'électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
- Participants avec une insuffisance surrénalienne mal traitée.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Toute autre malignité active dans les deux ans précédant la première dose du traitement de l'étude, sauf pour les cancers cutanés superficiels, ou les tumeurs localisées de bas grade jugées guéries et non traitées par une thérapie systémique. Le cancer de la prostate diagnostiqué par hasard est autorisé s'il est évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6.
- moins...
- Pathologies requises
- Stade requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- Âge minimum
Centres d'investigation
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