#NCT07303387 #2024-519788-16-00

Cancer du sein Cancer du poumon Cancer de la prostate Cancer du colon Cancer du rectum Cancer de l'anus Cancer du rein Cancer du pancréas Cancer du foie et des voies biliaires Cancer de la vessie / VES / urètre Cancer de l'estomac et de l'œsophage Cancer de l'ovaire / trompes de Fallope / péritoine Cancer de la tête et du cou Sarcome et GIST Cancer du thymus Cancer du pénis et tumeurs germinales Cancer du col de l’utérus / de la vulve / du vagin Cancer de l’intestin grêle et de l’appendice Phase 2

Efficacité et innocuité du valémétostat chez les patients atteints de tumeurs solides sélectionnées.

Cohorte 1.A (Défience en SMARCB1)

Mis à jour le 17 juin 2026

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Cette étude vise à évaluer l’efficacité du valémétostat sur les tumeurs solides présentant une altération de certains gènes : SMARC (B1/A4/A2/C1/C2), ARID (1A/1B), PBRM1, BAP1 et d’autres sous-unités SWI/SNF. L’étude se déroulera en deux phases : 1) Présélection des patients présentant les altérations recherchées. 2) Traitement par valémétostat à la dose de 200 mg/jour pendant une durée maximale de 2 ans, avec des examens tous les 28 jours.

Médicaments administrés

Valémétostat
Le Valémétostat est un inhibiteur des enzymes EZH1 et EZH2, impliquées dans la prolifération de certaines cellules cancéreuses, en cours de développement.

Description des bras de traitement

Traitement par valémétostat : Monothérapie expérimentale par tosylate de valémétostat (200 mg/jour) administré par voie orale en cycles de 28 jours pendant une durée maximale de deux ans après confirmation par immunohistochimie centrale de la perte d’expression de SMARCB1.

Critères d'inclusion

Les patients doivent avoir un cancer solide métastatique ou récurrent confirmé histologiquement ou cytologiquement (tel que défini ci-dessous pour chaque type de tumeur). Le diagnostic doit être indiqué dans un rapport de pathologie et confirmé par l'investigateur.
Preuve de progression de la maladie avant l'entrée dans l'essai.
Avoir épuisé toutes les autres options thérapeutiques standards qui ont montré une efficacité dans leur maladie et qui sont censées être plus efficaces que le valemetostat sur la base des preuves actuelles pour les soins standards et les inhibiteurs EZH1/2.
Avoir une délétion bi-allélique (homozygote) documentée de SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 ou d'autres SWI/SNF dans une tumeur détectée par un test NGS validé (solide ou liquide) et confirmation de la perte d'expression dans les cellules tumorales par IHC centralisée.
Cohorte 1.A - Défectueux en SMARCB1 : maximum de 1 ligne de traitement antérieure.
plus...

Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée.
Capacité à se conformer au protocole.
Âge ≥ 18 ans.
Avoir un échantillon de tissu archivés disponible avec un tissu tumoral suffisant pour la confirmation IHC de la perte d'expression (20 lames requises). Si les patients n'ont pas de matériel archivés suffisant, une nouvelle biopsie doit être programmée.
Au moins une lésion, non précédemment irradiée, mesurable selon les critères RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 pour le cancer de la prostate et mRECIST pour le mésothéliome pleural) d'une taille ≥10 mm dans le plus grand diamètre (sauf pour les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et adaptée à une évaluation répétée.
Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sans détérioration au moment de l'inscription.
Espérance de vie estimée supérieure à 12 semaines.
Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 3 jours précédant le premier traitement de l'étude (Cycle 1 Jour 1) : 1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/μL (sans soutien de facteur de stimulation des granulocytes dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage). 2. Numération des lymphocytes ≥ 500/μL. 3. Numération plaquettaire ≥ 100.000/μL (la transfusion plaquettaire n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage). 4. Hémoglobine ≥ 9g/dL (la transfusion de globules rouges concentrés n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage). 5. Bilirubine totale ≤ 1,5 ULN (les sujets avec une maladie de Gilbert documentée/suspectée peuvent avoir une bilirubine totale ≤3x ULN et une bilirubine directe ≤1,5x ULN ou les sujets avec des métastases hépatiques à la ligne de base peuvent avoir une bilirubine totale ≤ 3 × ULN). 6. Aspartate aminotransférase (AST) ou Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0x limite normale supérieure (ULN) ou ≤ 5 × ULN en cas de métastases hépatiques. 7. Albumine ≥ 2,5g/dL. 8. Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (selon la formule de Cockroft et Gault). 9. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent être à une dose stable et doivent avoir un PT-INR dans la plage thérapeutique jugée appropriée par l'investigateur.
Les femmes en âge de procréer doivent avoir au moins un test de grossesse sérique β-HCG négatif pendant l'évaluation de dépistage. Avant l'administration du premier traitement de l'étude, il doit y avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 72 heures précédentes ou un test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures précédentes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage et doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace, lors de l'inscription, pendant la période de traitement, et pendant 3 mois après la dernière dose d'administration du médicament de l'étude. Une femme est considérée en âge de procréer après la ménarche et jusqu'à devenir post-ménopausée (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par un traitement) à moins d'être stérile de façon permanente. Les méthodes de stérilisation permanente incluent l'hystérectomie, l'oophorectomie bilatérale et la salpingectomie bilatérale avec une chirurgie effectuée au moins 1 mois avant la première dose du médicament de l'étude ou confirmée par un test de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) >40 mIU/mL et estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).
Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace complétée par une méthode de barrière, ou de s'abstenir d'activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
Le participant doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 3 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
Les patients masculins sexuellement actifs avec un partenaire en âge de procréer doivent être stériles chirurgicalement ou disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors de l'inscription, pendant la période de traitement, et pendant 3 mois suivant la dernière dose du médicament de l'étude.
Le participant doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 3 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
Les sujets masculins ne doivent pas congeler ou donner de sperme à partir du dépistage et pendant toute la période de l'étude, et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du médicament de l'étude.
Les sujets féminins ne doivent pas donner, ou récupérer pour leur propre usage, des ovules depuis le moment du dépistage et pendant toute la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du médicament de l'étude.
Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures de l'étude selon le protocole.
Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficiaires d'un système équivalent.
Le tissu utilisé pour évaluer le statut SWI/SNF ou BAP1 doit avoir moins de 3 ans ; sinon, une nouvelle biopsie fraîche doit être effectuée.
moins...

Critères d'exclusion

Antécédents de maladie leptomeninge.
Métastase symptomatique du SNC ou métastase du SNC incontrôlée, nécessitant des doses croissantes de stéroïdes ou une dose stable de stéroïdes > 10mg de prednisone par jour.
plus...

Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines (à l'exception des études cliniques d'observation ou non interventionnelles).
Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) 21 jours avant la première dose du médicament de l'étude, ou cinq demi-vies de l'agent précédent, selon la plus longue.
Le participant a reçu une radiothérapie englobant >20% de la moelle osseuse dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1 ; ou une radiothérapie curative ou une chirurgie majeure dans les 4 semaines ou une radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1.
Antécédents d'une autre malignité primaire dans les 5 ans précédant le Cycle 1 Jour 1, sauf pour : 1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥5 ans avant la première dose du médicament de l'étude et à faible risque de récidive. 2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna correctement traité sans preuve de maladie. 3. Carcinome in situ correctement traité sans preuve de maladie (par exemple, carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement avec une intention curative).
Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (>10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs (y compris mais sans s'y limiter la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1, ou exigences anticipées pour des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai : L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes pour les patients avec hypotension orthostatique, de corticostéroïdes à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne et de stéroïdes topiques pour les maladies cutanées sont autorisées.
Toxicités aiguës des thérapies précédentes qui n'ont pas résolu à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie.
Antécédents de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion. Hypersensibilité connue ou suspectée au valemetostat tosylate ou à l'un des excipients.
Maladie cardiovasculaire incontrôlée ou significative, y compris les éléments suivants : 1. Preuve de prolongation de l'intervalle QT/QTc (par exemple, épisodes répétés de QT corrigé pour la fréquence cardiaque utilisant la méthode de Fridericia [QTcF] >470 ms) (moyenne de trois déterminations) se référer à l'ANNEXE 9. 2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage. 3. Angine de poitrine incontrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage. 4. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon la New York Heart Association (NYHA). 5. Hypertension incontrôlée (pression artérielle systolique au repos >160 mmHg ou pression artérielle diastolique >100 mmHg). 6. Patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) connue < 40 % ; les patients avec une maladie coronarienne connue, une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus, ou une LVEF < 50 % doivent être sous traitement cardiologique stable.
Test positif connu pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude (antigène de surface de l'hépatite B positif ou avoir de l'ADN du VHB détectable ou de l'ARN du VHC détectable).
Tuberculose active.
Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique non contrôlée nécessitant un traitement par antibiotiques intraveineux, antiviraux ou antifongiques. Remarque : Les sujets avec des infections fongiques localisées de la peau ou des ongles sont éligibles.
Toute maladie systémique active non contrôlée ou d'autres conditions médicales considérées comme mal contrôlées par l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, les diathèses hémorragiques.
Utilisation actuelle d'inducteurs modérés ou forts du cytochrome P450 (CYP)3A (Tableau 8).
Administration d'un vaccin atténué ou vivant dans les 4 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude (sauf pour les vaccins anti-COVID-19).
Procédure chirurgicale majeure dans les 20 jours précédant le Cycle 1 Jour 1 ou anticipation d'un besoin pour une procédure chirurgicale majeure au cours de l'étude.
Douleur tumorale incontrôlée : les patients nécessitant des médicaments contre la douleur doivent être sous un régime stable à l'entrée de l'étude et les lésions symptomatiques susceptibles de bénéficier d'une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription.
Épanchement incontrôlé (pleural, péricardique ou ascite) nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) ; les patients avec des cathéters permanents (par exemple, PleurX) sont autorisés.
Hypercalcémie incontrôlée (>1,5mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12mg/dL ou calcium sérique corrigé >ULN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue de thérapie par bisphosphonates ou de dénosumab.
Compression de la moelle épinière sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant ≥ 2 semaines avant le Cycle 1 Jour 1.
Sujets féminins qui sont enceintes, allaitent ou patients masculins/féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode efficace de contraception.
Toute condition qui, selon l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.
moins...

Pathologies requises
Stade requis
Anomalies génétiques requises
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
ECOG Maximum
Âge minimum

Centres d'investigation

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