Une étude visant à examiner les effets d'une nouvelle thérapie, le linvoseltamab, en association avec d'autres traitements anticancéreux chez les patients adultes atteints d'un myélome multiple résistant aux traitements standards actuels.

Médicaments administrés

• Linvoseltamab
  Le Linvoseltamab est un anticorps bispécifique en cours de développement. Il cible BCMA et CD3. Il se fixe sur la protéine BCMA présente à la surface des cellules de myélome et simultanément sur CD3, une molécule des lymphocytes T.
• Cemiplimab
  Le cémiplimab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type G4 (IgG4) qui se lie au récepteur de mort cellulaire programmé-1 (PD-1) et bloque son interaction avec ses ligands PD-L1 et PD-L2. L'engagement de PD-1 avec ses ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés par des cellules présentatrices d'antigène et qui peuvent être exprimés par des cellules tumorales et / ou d'autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de la fonction des cellules T, telle que la prolifération, la sécrétion de cytokines et l’activité cytotoxique. Le cémiplimab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, en bloquant la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2.
• Cevostamab
  Le cevostamab est un anticorps bispécifique anti-CD3 × FcRH5 en cours de développement. Il se fixe sur FcRH5 (une protéine présente sur les cellules du myélome), et sur CD3 (présent sur les lymphocytes T) permettant de mettre en contact les lymphocytes T avec les cellules cancéreuses, afin que le système immunitaire les détruise.
• Fianlimab
  Le Fianlimab est un anticorps monoclonal anti-LAG-3 en cours de développement. Il cible la protéine LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3), un « checkpoint immunitaire » qui freine l’activité des lymphocytes T.
• Nirogacestat
  Le Nirogacestat est une thérapie ciblée de type inhibiteur de la gamma-sécrétase. Cette enzyme active notamment la voie NOTCH, impliquée dans la croissance cellulaire. En bloquant cette voie, le médicament ralentit la prolifération des cellules tumorales.

Description des bras de traitement

Cohorte 7 : Linvoseltamab + Fianlimab (EXPÉRIMENTALE) : Linvoseltamab + Fianlimab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du fianlimab. Le linvoseltamab et le fianlimab sont administrés par perfusion intraveineuse.

Cohorte 8 : Linvoseltamab + Cemiplimab (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Cemiplimab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du cemiplimab. Le linvoseltamab et le cemiplimab sont administrés par perfusion intraveineuse.

Cohorte 9 : Linvoseltamab + Nirogacestat (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Nirogacestat : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du nirogacestat. Le linvoseltamab est administré par perfusion intraveineuse ; le nirogacestat par voie orale sous forme de comprimé.

Cohorte 10 : Linvoseltamab + Cevostamab (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Cevostamab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du cevostamab. Le linvoseltamab et le cevostamab sont administrés par perfusion intraveineuse.

Critères d'inclusion

• RRMM progressif chez des participants avec maladie réfractaire à trois classes (anticorps anti-CD38, IMiD, PI) après au moins 3 lignes de traitement (Cohorte 9)
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable telle que définie dans le protocole selon les critères de consensus du International Myeloma Working Group (IMWG)
• RRMM avec maladie progressive et ayant reçu au moins 3 lignes de traitement, y compris une exposition à au moins 1 anticorps anti-CD38, 1 médicament immunomodulateur (IMiD) et 1 inhibiteur de protéasome (PI), ou maladie réfractaire à trois classes (anticorps anti-CD38, IMiD, PI) (Cohortes 7 et 8)
• RRMM progressif après au moins 3 lignes de traitement, y compris une exposition à au moins 1 anticorps anti-CD38, 1 IMiD et 1 PI (Cohorte 10)
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Critères d'exclusion

• Cohorte 7 : Un traitement antérieur par des agents anti-LAG-3 (gène 3 d'activation des lymphocytes) est requis. Une exposition antérieure à des vaccins ou à d'autres thérapies modulant les points de contrôle immunitaire, comme les anticorps anti-PD-1 (protéine 1 de mort cellulaire programmée), est autorisée, conformément au protocole. Preuve en cours ou récente (au cours des 2 dernières années) d’une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique par des agents immunosuppresseurs, comme décrit dans le protocole. Antécédent de transplantation d'organe solide. Antécédents d’événements indésirables à médiation immunitaire de grade ≥ 3 (à l’exclusion des endocrinopathies entièrement contrôlées par un traitement hormonal substitutif) lors de traitements antérieurs par inhibiteurs de points de contrôle.
• Cohorte 8 : Un traitement antérieur par des agents anti-PD-1 ou anti-PD-L1 est contre-indiqué. Une exposition antérieure à des vaccins thérapeutiques ou à d'autres thérapies modulant les points de contrôle immunitaire, telles que les anticorps anti-CTLA-4 (antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques), est autorisée, comme décrit dans le protocole. Encéphalite ou méningite au cours de l'année précédant l'inscription. Antécédents de pneumopathie interstitielle (p. ex., fibrose pulmonaire idiopathique ou pneumonie organisée), de pneumopathie active non infectieuse ayant nécessité l’administration de doses immunosuppressives de glucocorticoïdes pour sa prise en charge, ou de pneumopathie survenue au cours des 5 dernières années. Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ d’irradiation sont acceptés à condition que la pneumopathie ait disparu au moins 6 mois avant l’inclusion. Preuve en cours ou récente (au cours des 2 dernières années) d’une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique par des agents immunosuppresseurs, comme décrit dans le protocole. Antécédent de transplantation d'organe solide. Antécédents d’événements indésirables à médiation immunitaire de grade ≥ 3 (à l’exclusion des endocrinopathies entièrement contrôlées par un traitement hormonal substitutif) lors de traitements antérieurs par inhibiteurs de points de contrôle.
• Cohorte 9 : Intervalle QT anormal corrigé par la formule de Fridericia (QTcF), tel que décrit dans le protocole Utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTcF, y compris les antiarythmiques de classe Ia et de classe III, au moment du consentement éclairé Utilisation en cours ou prévue d'aliments ou de médicaments connus pour être de puissants/modérément inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4, ou de puissants inducteurs du CYP3A, dans les 14 jours précédant la première dose de nirogacestat. En cas de syndrome de malabsorption connu ou d'affection gastro-intestinale existante susceptible d'altérer l'absorption du nirogacestat, l'administration de nirogacestat par sonde nasogastrique ou par sonde de gastrostomie n'est pas autorisée.
• Cohorte 10 : Infection active connue ou suspectée par le virus d'Epstein-Barr (EBV). Antécédents connus de lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation macrophagique (HLH/MAS). Traitement antérieur par cevostamab ou un autre agent ayant la même cible [Fragment cristallisable receptor-like 5 (FcRH5)]
• Diagnostic de la leucémie à plasmocytes, de l'amylose primitive à chaînes légères (à l'exclusion de l'amylose associée au myélome), de la macroglobulinémie de Waldenström (lymphome lymphoplasmocytaire) ou du syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées)
• Participants présentant des lésions cérébrales ou une atteinte méningée connues liées au myélome multiple
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques et autologues, tels que décrits dans le protocole
• Sauf indication contraire dans un sous-protocole spécifique, un traitement antérieur par une immunothérapie à base de cellules T dirigée contre les anticorps bispécifiques BCMA et les activateurs bispécifiques de cellules T (BiTE), et les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) BCMA (Remarque : les conjugués anticorps-médicament BCMA ne sont pas exclus)
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