Étude du JNJ-95566692 chez des participants atteints de lymphomes non hodgkiniens

Médicaments administrés

• JNJ-95566692
  Le JNJ-95566692 est un anticorps trispécifique en cours de développement. Il cible simultanément trois protéines : - CD20 (présente sur les lymphocytes B tumoraux), - CD79b (également exprimée sur les cellules B malignes), - CD3 (présente sur les lymphocytes T du système immunitaire). L'objectif est de rapprocher les lymphocytes T des cellules tumorales B afin que les lymphocytes T les détruisent plus efficacement.
• JNJ-87801493
  Le JNJ-87801493 est un anticorps bispécifique CD20 × CD28 en cours de développement. JNJ-87801493 se lie à CD20 sur les cellules B tumorales et à CD28 sur les lymphocytes T. Son rôle est donc de fournir ce second signal de co-stimulation afin d'amplifier l'activité des lymphocytes T contre la tumeur
• Rituximab
  Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d'action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l'étude princeps ayant permis l'extension d'AMM pour le rituximab lorsqu'il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.
• Gemcitabine
  La gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l'ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l'ADN.
• Oxaliplatine
  L' oxaliplatine est un dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants. Ses métabolites interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entre deux guanines adjacentes, ce qui interrompt la synthèse de l'ADN et entraîne la mort cellulaire.
• Cyclophosphamide
  Agent alkylant de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. Il s'agit d'une "pro-drogue" qui doit être transformée en métabolite actif (4-hydroxyperocyclophosphamide) par oxydation (CYP3A4), lui-même métabolisé en aldophosphamide et acroléine (responsable de la toxicité vésicale). Les métabolites actifs sont responsables de l'activité anti-tumorale : alkylation des brins d'ADN avec formation de ponts intra- ou inter-caténaires aboutissant au blocage de la transcription, de la réplication et donc de la mitose. La cellule entre ainsi en apoptose.
• Doxorubicine
  La doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l'inhibition de la topo-isomérase II, l'intercalation avec les polymérases de l'ADN et de l'ARN, l'inhibition de l'hélicase et la formation de radicaux libres.
• Vincristine
  La vincristine est un agent cytostatique appartenant à la famille des "vinca alcaloïdes", isolée à partir de la pervenche de Madagascar. Elle inhibe la polymérisation de la tubuline en microtubules, ce qui bloque la division cellulaire et provoque la mort cellulaire.
• Polatuzumab vedotin
  Le polatuzumab vedotin est un conjugué anticorps-médicament composé d’un anticorps monoclonal dirigé contre le CD79b couplé à l’agent cytotoxique monométhyl auristatine E. L’antigène CD79b est présent sur la surface des lymphocytes B prolifératifs dont les cellules du lymphome diffus à grandes cellules B L'agent cytotoxique monométhyl auristatine E est couplé à l’anticorps monoclonal. Les données non cliniques suggèrent que le conjugué anticorps-médicament se lie aux cellules tumorales exprimant le CD79b. Le conjugué est ensuite internalisé et l’agent cytotoxique est libéré à l’intérieur de la cellule. Le monométhyl auristatine E se lie aux microtubules  inhibant la division cellulaire, induisant par la suite une mort cellulaire apoptotique.
• Lenalidomide
  Le lenalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 . Dans les SMD avec del 5q, la caséine kinase 1A1 est exprimée de manière haplo-insuffisante. Le lénalidomide induit l’ubiquitination de la caséine kinase 1A1 par le complexe Cereblon et induit plus spécifiquement l’apoptose des cellules présentant la délétion 5q.
• Loncastuximab tésirine (Zynlonta®)
  Le Loncastuximab tésirine (Zynlonta®) est un anticorps conjugué à un médicament. Il est constitué de deux parties : un anticorps anti-CD19 qui reconnaît la protéine CD19, présente à la surface des lymphocytes B tumoraux et une toxine cytotoxique appelée SG3199, de la famille des PBD (pyrrolobenzodiazépines).

Description des bras de traitement

Bras A : Dans la partie 1, les participants reçoivent des doses croissantes de JNJ-95566692 seul afin d’identifier les doses recommandées pour la phase 2 (RP2D) et les schémas posologiques. Dans la partie 2, ils reçoivent du JNJ-95566692 à la RP2D afin de caractériser la sécurité, la pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) et l’activité clinique. Type de bras : Expérimental.

Bras B : Dans la partie 1, les participants reçoivent des doses croissantes de JNJ-95566692 en association avec du JNJ-87801493 afin de déterminer les RP2D et les schémas posologiques. Dans la partie 2, la sécurité, la pharmacocinétique/pharmacodynamique et l’activité de cette association à la RP2D sont évaluées. Type de bras : Expérimental.

Bras C : Dans la partie 1, les participants reçoivent des doses croissantes de JNJ-95566692 et de loncastuximab tésirine, avec ou sans JNJ-87801493, afin d’identifier les RP2D. Dans la partie 2, le schéma thérapeutique sélectionné à la dose recommandée pour la phase II (RP2D) est évalué plus en détail. Type de bras : Expérimental.

Bras D : Dans la partie 1, les participants reçoivent des doses croissantes de JNJ-95566692 et de R-GemOx (rituximab, gemcitabine, oxaliplatine), avec ou sans JNJ-87801493, afin de déterminer les RP2D. Dans la partie 2, le traitement à la RP2D est évalué. Type de bras : Expérimental.

Bras E : Dans la partie 1, les participants reçoivent des doses croissantes de JNJ-95566692 et de lénalidomide, avec ou sans JNJ-87801493, afin d’identifier les RP2D. Dans la partie 2, le schéma thérapeutique à la RP2D est caractérisé en termes de sécurité, de pharmacocinétique/pharmacodynamique et d’activité. Type de bras : Expérimental.

Bras F : Dans la partie 1, les participants reçoivent des doses croissantes de JNJ-95566692 et de R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), avec ou sans JNJ-87801493, afin de déterminer les doses recommandées pour la phase 2 (RP2D). Dans la partie 2, l’association à la RP2D est caractérisée plus en détail. Type de bras : Expérimental.

Bras G : Dans la partie 1, les participants reçoivent des doses croissantes de JNJ-95566692 et de Pola-R-CHP (polatuzumab vedotin, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone), avec ou sans JNJ-87801493, afin d’identifier les RP2D. Dans la partie 2, le schéma thérapeutique à la RP2D est évalué. Type de bras : Expérimental.

Critères d'inclusion

• Lymphomes malins lymphoïdes non hodgkiniens (NHL) de cellules B selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2022 et aucune autre thérapie approuvée disponible qui serait plus appropriée selon le jugement de l'investigateur. Documentation histologique des lymphomes à grandes cellules B suivants : lymphome diffus à grandes cellules B non spécifié (NOS), lymphome à grandes cellules B riche en T-cellules/histiocytes, lymphome diffus à grandes cellules B/lymphome à grandes cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2, lymphome à grandes cellules B avec réarrangement IRF4, lymphome à grandes cellules B de haut grade avec aberrations 11q, lymphome diffus à grandes cellules B positif pour le virus Epstein-Barr (EBV), lymphome diffus à grandes cellules B associé à une inflammation chronique, lymphome primaire à grandes cellules B des sites immunoprivilégiés, lymphome cutané diffus à grandes cellules B de type jambes, lymphome à grandes cellules B médiastinal primaire, lymphome à grandes cellules B de haut grade NOS, transformations de lymphome à cellules B indolentes (pour les sites américains). D'autres NHL de cellules B peuvent être inclus en fonction des données émergentes dans des cohortes spécifiques comme stipulé par l'équipe d'évaluation de l'étude (SET).
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Critères d'exclusion

• Connaissance d'une atteinte active du système nerveux central (SNC) ou d'une atteinte leptomeningée
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