[PlaTform] Essai de plateforme évaluant de nouveaux médicaments ou une combinaison de médicaments dans les lymphomes à cellules T périphériques réfractaires ou récurrents

Il s’agit d’un essai de plateforme pour l’évaluation de nouveaux médicaments ou de nouvelles associations de médicaments dans le traitement des lymphomes T périphériques récidivants ou réfractaires. L’étude est composée de deux sous-études:

• Origina-ly-T : étude ouverte de phase 2 évaluant l’efficacité et la sécurité du roginolisib dans le traitement du lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire.
• GolcAza : étude ouverte de phase 1 visant à déterminer la dose maximale tolérée de golcadomide en association avec la 5-azacitidine orale et à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’association déterminée de 5-azacitidine orale et de golcadomide chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire auxiliaire à cellules T récidivant ou réfractaire.

Le Roginolisib est un inhibiteur à petite molécule de la PI3K-δ, une isoforme de l’enzyme PI3K en cours de développement.

Le Golcadomide est un modulateur du complexe E3 ubiquitine ligase contenant du céréblon (CRL4-CRBN E3 ubiquitine ligase), avec une activité immunomodulatrice et antinéoplasique potentielle, en cours de développement.

L’5-azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l’encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l’ADN. Les effets cytotoxiques de l’azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l’inhibition de la synthèse de l’ADN, de l’ARN et de protéines, son incorporation dans l’ARN et l’ADN, et l’activation des voies de dégradation de l’ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l’azacitidine. L’incorporation de l’azacitidine dans l’ADN entraîne l’inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l’ADN. L’hypométhylation de l’ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L’importance relative de l’hypométhylation de l’ADN par rapport à la cytotoxicité de l’azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.

La sous étude Origina-ly-T comprend un bras de traitement:

Bras expérimental - Origina-ly-T: Administration quotidienne de Roginolisib

La sous étude GolcAza comprend un bras de traitement:

Bras expériemental - : Administration de Golcadomide et de la 5-azacitidine par voie orale

Critères d’inclusion:

• Sujet atteint d’un lymphome T périphérique histologiquement prouvé selon les critères de la classification OMS 2017 ou 2022 (les sujets atteints de mycosis fongoïde, de syndrome de Sézary, de lymphome lymphoblastique ou de lymphome lymphocytaire à grands grains seront exclus). Le tissu tumoral (diagnostic initial ou rechute) doit être disponible pour l’analyse anatomopathologique centrale et la caractérisation biologique ;
• Sujet en rechute/réfractaire
• Critères d’inclusion supplémentaires spécifiques à la sous-étude Origina-ly-T :
  • Pour les sujets atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules : échec, inéligibilité ou intolérance au brentuximab vedotin. Pour les lymphomes extraganglionnaires à cellules NK/T : échec, inéligibilité ou intolérance au traitement à base d’asparaginase 
• Critères d’inclusion supplémentaires spécifiques à la sous-étude Golcaza :
  • Le sujet était atteint d’un lymphome folliculaire à cellules T auxiliaires diagnostiqué localement (ganglionnaire) selon la classification OMS 2022 ou ICC 2022, basée sur une biopsie ganglionnaire chirurgicale ou une biopsie à l’aiguille, incluant l’un des types suivants : type angio-immunoblastique (AITL), type de cellules T folliculaires, non spécifié ailleurs (NOS) ;
  • Indice de performance ECOG de 0 à 1 (remplace le critère 6 du protocole principal) ;

Critères d’exclusion :

• Preuve d’atteinte du système nerveux central par un lymphome ;
• Sujet prenant des corticostéroïdes dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l’étude, sauf si la dose cumulée de prednisone était équivalente à ≤ 20 mg/jour (au cours de ces 14 jours)
• Sujet ayant subi une autogreffe de cellules hématopoïétiques (auto-HCT) ≤ 3 mois avant le début du traitement par le(s) produit(s) expérimental(s). Si le sujet a subi une autogreffe de cellules souches (SCT) ≤ 3 mois avant le début du traitement par le(s) produit(s) expérimental(s), toute toxicité non résolue (grade ≤ 1) liée à la SCT autologue ;
• Sujet ayant subi une allogreffe de cellules hématopoïétiques (allo-HCT) avec conditionnement d’intensité standard ou réduite ≤ 3 mois avant le début du traitement par le(s) produit(s) expérimental(s). Si le sujet a subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ≤ 3 mois avant le début du traitement par le(s) produit(s) expérimental(s) et présente toujours une situation non résolue, y compris une toxicité liée au traitement (grade ≤ 1) et/ou un traitement immunosuppresseur en cours et/ou une maladie du greffon contre l’hôte chronique plus que légère (consensus du NIH) ;
• Critères d’exclusion spécifiques à la sous-étude Origina-ly-T :
  • Exposition antérieure à un inhibiteur de la PI3Kdelta ;
  • Incapacité à avaler ou toute affection du tractus gastro-intestinal supérieur empêchant l’administration de médicaments par voie orale ;
  • Sujets ayant reçu un diagnostic de lymphome cutané à cellules T (LCCT) ;
  • Antécédent de transplantation d’organe solide.
• Critères d’exclusion spécifiques à la sous-étude GolcAza :
  • Preuve de sérologie HTLV1 positive ;
  • Exposition antérieure au golcadomide ;
  • Réfractaire à l’azacitidine ;
  • Vacciné par des vaccins vivants atténués dans les 6 mois suivant l’inclusion 
  • Tout syndrome de malabsorption connu ou maladie associée à une malabsorption.