[MATRIX] Étude de phase I/II évaluant le M1774 en association avec le fulvestrant dans les cancers du sein avancés HR+ et HER2-

Mis à jour le 30 juil. 2026

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Étude de phase I/II évaluant le M1774, un inhibiteur de l’ATR, en association avec le fulvestrant dans le traitement des cancers du sein avancés, positifs aux récepteurs hormonaux et négatifs pour HER2, résistants à un traitement endocrinien à base d’inhibiteurs de CDK4/6 et d’inhibiteurs de l’aromatase

Médicaments administrés

Fulvestrant
Antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’ oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.
M1774
Le M1774 est un inhibiteur sélectif des mutations IDH1 (isocitrate déshydrogénase 1) en cours de développement. Les cellules tumorales porteuses d’une mutation IDH1 produisent une molécule anormale appelée 2-hydroxyglutarate (2-HG), qui perturbe la différenciation cellulaire et favorise la cancérogenèse. Le M1774 se fixe sur l’enzyme IDH1 mutée (notamment les mutations R132H, R132C, R132G, etc.), bloque la production de 2-HG et permet une reprise de la différenciation cellulaire et peut ralentir la croissance tumorale.

Description des bras de traitement

Bras expérimental - M1774 en association avec le fulvestrant: Phase I : administration de M1774 en association avec le fulvestrant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ER+/HER2- résistant à un traitement endocrinien à base d’inhibiteurs de CDK4/6 et d’inhibiteurs de l’aromatase, afin de déterminer la dose recommandée pour la phase II. Phase II : administration de M1774 à la dose recommandée pour la phase II (RP2D) en association avec le fulvestrant.

Critères d'inclusion

Homme ou femme ménopausée suite à une ménopause chirurgicale/naturelle ou à une suppression ovarienne chimique (maintenue pendant toute la durée du traitement de l'étude) avec un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou à une suppression ovarienne induite par les radiations.
La patiente présente un cancer du sein avancé (récidivant locorégionalement, non susceptible de traitement curatif, ou métastatique).
La patiente présente un cancer du sein avancé, confirmé histologiquement par le laboratoire local sur le dernier prélèvement tissulaire analysé, avec des récepteurs hormonaux positifs (ER+ et/ou PgR+) et un statut HER2 négatif. Un cancer du sein HER2 négatif est défini par un test d'hybridation in situ négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si le statut IHC est de 2+, un test d'hybridation in situ (FISH, CISH ou SISH) négatif, réalisé par le laboratoire local, est requis.
Le patient présente une progression de la maladie pendant un traitement par inhibiteur de l'aromatase (c.-à-d. létrozole, anastrozole, exémestane) en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abémaciclib) administrés à un stade avancé, ou une récidive pendant un traitement par inhibiteur de l'aromatase (c.-à-d. létrozole, anastrozole, exémestane) en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abémaciclib) ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement par inhibiteurs de CDK4/6 administrés à un stade précoce.
Pour la phase 2 uniquement : patient dont la tumeur présente (selon les réunions de concertation pluridisciplinaires locales) soit Mutations germinales ou somatiques des gènes BRCA1, BRCA2 ou PALB2 et exposition antérieure et résistance aux inhibiteurs de PARP (cohorte 1). Altérations germinales ou somatiques délétères documentées associées à un déficit de recombinaison homologue (HRD) : BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D et RAD54L (cohorte 2). Les patientes porteuses de mutations séléniées BRCA1, BRCA2 et/ou PALB2, n’ayant jamais été exposées à des inhibiteurs de PARP, peuvent être incluses dans cette cohorte. Amplification de gènes conducteurs oncogènes (tels que MYC, RAS, Cycin E1) ou mutations des gènes suivants : ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, suspectés de favoriser le RS et donc la sensibilité aux inhibiteurs d'ATR, tels que déterminés par un comité moléculaire tumoral local et validés par le comité moléculaire tumoral central (cohorte 3).
Un seul protocole de chimiothérapie antérieur pour une maladie avancée (y compris les conjugués anticorps-médicament) est autorisé ; la chimiothérapie (néo)adjuvante est autorisée.
Pas plus d'une hormonothérapie antérieure administrée pour une maladie métastatique
Les patients porteurs de la mutation gBRCA1/2 doivent avoir reçu des inhibiteurs de PARP et avoir présenté une progression de la maladie pendant ou après le traitement.
Patients atteints d’hépatite active connue (c.-à-d. hépatite B ou C).
plus...

Âge ≥ 18 ans (ou > 18 ans, selon l'âge légal de la majorité dans les pays) au moment de la signature du consentement éclairé.
Site tumoral accessible pour une biopsie initiale ou tissu archivé disponible sans traitement anticancéreux spécifique après prélèvement
Le patient présente un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
Le patient doit présenter une fonction organique et médullaire normale. Fonction hématologique adéquate, comme l'indiquent : Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 Numération absolue des neutrophiles > 1 500/µL sans traitement par facteur de croissance au cours des 14 derniers jours Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL, sans transfusion d'érythropoïétine ni de globules rouges au cours des 14 derniers jours. Fonction hépatique adéquate, comme l'indiquent : Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN. En cas de syndrome de Gilbert documenté, une bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN est autorisée. Taux d’AST et d’ALT ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
Une fonction rénale adéquate est définie par une créatininémie ≤ 1,5 × LSN. Si la créatininémie est > 1,5 × LSN, la clairance de la créatinine doit être ≥ 60 mL/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault ou par mesure du volume urinaire sur 24 heures. La formule de Cockcroft-Gault est la suivante : débit de filtration glomérulaire [mL/min] = {(140 - âge) × poids / (72 × créatininémie [mg/dL])} × 0,85 [si femme]).
Une participante de sexe féminin doit présenter un test de grossesse sérique négatif, conformément à la réglementation locale, avant la première dose du traitement étudié. L’utilisation de contraceptifs sera conforme à la réglementation locale en matière de méthodes contraceptives pour les personnes participant aux études cliniques. Les participantes en âge de procréer utiliseront une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins six mois après la dernière administration du traitement M1774. L'allaitement est contre-indiqué pendant l'étude et pendant au moins un mois après la fin de celle-ci (c'est-à-dire après l'administration de la dernière dose du traitement). Les participants masculins utiliseront une contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du traitement M1774.
Le patient présente une maladie mesurable, c'est-à-dire au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
Patient affilié au régime national de « Sécurité sociale » ou bénéficiaire de ce régime ou de tout autre régime de sécurité sociale
Sont capables de donner un consentement éclairé signé (ou une personne de confiance), ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans le présent protocole.
moins...

Critères d'exclusion

A reçu du fulvestrant auparavant
Antécédents de traitement par inhibiteurs d'ATR ou de CHK1 (sauf si le traitement a duré moins de 3 semaines et qu'au moins 12 mois se sont écoulés entre la dernière dose et la randomisation). Les patients n'ayant pas toléré le traitement antérieur sont exclus. Un traitement antérieur par inhibiteur de PARP est autorisé.
Les participants présentant des métastases cérébrales cliniquement contrôlées, c'est-à-dire des métastases du système nerveux central traitées, asymptomatiques et ayant interrompu leur traitement par corticostéroïdes depuis plus de 14 jours ou suivant un traitement à dose stable ou décroissante (pour le traitement des métastases cérébrales), peuvent être inclus dans l'étude. Les participants atteints de carcinomatose méningée sont exclus.
plus...

Infarctus aigu du myocarde
Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou un médicament (les patients présentant une anomalie de conduction contrôlée par un stimulateur cardiaque ou un médicament au moment du dépistage sont admissibles)
Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P (CYP) 3A (par exemple, itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil).
Tout traitement expérimental administré dans les 21 jours ou 5 demi-vies précédant le traitement, la période la plus longue étant retenue, avant le traitement.
Tout traitement hormonal administré dans les 7 jours précédant le traitement (à l'exception de la suppression de la fonction ovarienne).
Tout traitement cytotoxique administré dans les 21 jours précédant le traitement (schéma à 3 semaines) ou dans les 14 jours précédant le traitement (schéma hebdomadaire ou oral).
Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, EXCEPTIONS : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative, carcinome canalaire in situ (CCIS), carcinome de l'endomètre de stade 1 grade 1 ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie pendant ≥ 3 ans avant l'entrée dans l'étude (y compris les lymphomes [sans atteinte de la moelle osseuse]).
Intervalle QTc moyen corrigé au repos selon la formule de Fridericia (QTcF) = > 470 ms chez les patientes et > 450 ms chez les patients, obtenu à partir de 3 ECG. Hypertension artérielle non contrôlée ou mal contrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classification de la New York Heart Association ≥ classe III), arythmie cardiaque non contrôlée, QTc moyen calculé à l'aide du QTcF > 470 ms ; angine de poitrine instable, infarctus du myocarde ou procédure de revascularisation coronaire, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou toute autre maladie vasculaire significative dans les 180 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
L'une des maladies cardiaques suivantes, actuellement ou au cours des 6 derniers mois
L'une des maladies cardiaques suivantes, actuellement ou au cours des 6 derniers mois
Insuffisance cardiaque congestive ≥ classe 2 selon la définition de la New York Heart Association
Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires significatives (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
Autres maladies cardiaques cliniquement significatives
Utilisation concomitante d'inducteurs puissants (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil) du CYP3A.
Toxicités persistantes (≥ grade CTCAE 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2 CTCAE.
Intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude : les patients doivent s'être remis de tout effet d'une intervention chirurgicale majeure.
Les patients immunodéprimés, par exemple les patients qui sont connus pour être séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Patients atteints d’hépatite active connue (c.-à-d. hépatite B ou C).
Complications du SNC pour lesquelles une intervention neurochirurgicale urgente est indiquée (par exemple, résection, mise en place d'une dérivation).
diabète sucré non contrôlé, ulcère gastrique ou duodénal diagnostiqué au cours des 6 derniers mois, maladie chronique du foie ou des reins, ou malnutrition sévère.
Infection active nécessitant des antibiotiques au jour 1 du cycle 1
Crise viscérale ou crise viscérale imminente au moment du dépistage.
Infection active et/ou non contrôlée. Les exceptions suivantes s'appliquent : Les participants infectés par le VIH sont admissibles s'ils suivent un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable depuis moins de 6 mois, à condition qu'il n'y ait pas d'interaction médicamenteuse prévue. Les participants présentant des signes d'infection chronique par le VHB sont admissibles si la charge virale du VHB est indétectable sous traitement suppressif (le cas échéant), et s'ils ont des taux d'ALT, d'AST et de bilirubine totale < LSN, et à condition qu'il n'y ait pas d'interaction médicamenteuse prévue. Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont admissibles s'ils ont été traités et guéris. Les participants atteints d'une infection par le VHC et actuellement sous traitement sont admissibles s'ils présentent une charge virale indétectable et si leurs taux d'ALT, d'AST et de bilirubine totale sont inférieurs à la limite supérieure de la normale.
Un examen d'imagerie pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Les patients présentant une compression médullaire ne sont pas éligibles, sauf s'ils ont reçu un traitement définitif et présentent une stabilisation clinique de la maladie depuis 28 jours.
Les patients ayant des antécédents de métastases du système nerveux central (SNC) traitées sont éligibles, à condition de répondre à tous les critères suivants : présence d’une atteinte extra-SNC ; absence de progression clinique depuis la fin du traitement ciblé du SNC ; délai minimum de 3 semaines entre la fin de la radiothérapie et le jour 1 du cycle 1 ; et résolution d’une toxicité aiguë significative (grade ≥ 3) sans nécessité de traitement par plus de 10 mg de prednisone par jour ou une dose équivalente d’un autre corticostéroïde. Si le patient est sous corticostéroïdes, le traitement doit être à dose stable et avoir été instauré au moins 4 semaines avant le début du traitement.
Toute autre condition clinique, maladie concomitante non contrôlée ou autres situations qui, de l'avis de l'investigateur, ne feraient pas du patient un bon candidat pour l'étude ou pourraient potentiellement avoir un impact sur l'absorption du M1774, telles que (mais sans s'y limiter) une résection importante de l'intestin grêle, une chirurgie gastrique ou une insuffisance pancréatique exocrine nécessitant un traitement de remplacement enzymatique pancréatique.
Les vaccins vivants sont autorisés dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude et pendant toute la durée de ce traitement. L'administration de vaccins inactivés (par exemple, le vaccin antigrippal inactivé) est autorisée. Les vaccins contre le SARS-CoV-2 à ARN inactivé ou à vecteur viral non réplicatif sont autorisés, sous réserve de l'approbation des autorités sanitaires locales/régionales. Les nouveaux vaccins vivants atténués contre le SARS-CoV-2 ne sont pas autorisés.
Persistance d’EI liés à des traitements antérieurs qui ne sont pas revenus à un grade ≤ 1, sauf si les EI sont cliniquement non significatifs (par exemple, l’alopécie) et/ou stables sous traitement de soutien de l’avis de l’investigateur.
Les patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et les patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament étudié.
Antécédents ou hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients des interventions étudiées.
Femmes enceintes ou allaitantes.
Patient considéré comme socialement ou psychologiquement incapable de se conformer au traitement et au suivi médical requis
moins...

Pathologies requises
Statuts HER2 requis
Statuts RH requis
Stade requis
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Précédents traitements au stade localisé requis
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
Sexe requis
Âge minimum

Centres d'investigation

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