[LySATRA] Soutien lymphocytaire à la radiothérapie stéréotaxique chez les patients atteints d'un cancer solide oligométastatique
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L’objectif de cet essai clinique est d’évaluer la sécurité d’une radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) ciblant l’ensemble des métastases, associée à l’ATRA (acide rétinoïque tout-trans), ainsi que l’efficacité lymphoprotectrice de l’ATRA sur la lymphopénie radio-induite.
Il s’agit d’une étude clinique française bicentrique, ouverte, de phase I/II, qui comprendra deux parties. La partie I évaluera la sécurité de l’association selon un protocole à un seul bras, tandis que la partie II sera randomisée (ratio 1:1) et étudiera la SBRT avec ou sans ATRA.
Les patients inclus recevront le traitement suivant :
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SBRT de toutes les lésions de plus de 1 cm, en semaine (du lundi au vendredi), pendant une durée maximale de 2 semaines,
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Avec ou sans (pour les patients de la partie II randomisés dans le bras contrôle) traitement par ATRA : ATRA à la dose de 150 mg/m²/jour pendant 3 jours toutes les 3 semaines, pour un maximum de 4 cycles (environ 3 mois), débutant le premier jour de la radiothérapie.
Médicaments administrés
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Acide tout-trans rétinoïque (ATRA)
L’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) est un ligand des récepteurs nucléaires RAR qui agit comme régulateur transcriptionnel. Après pénétration cellulaire, il se lie aux RAR et induit l’expression de gènes impliqués dans la différenciation, l’arrêt du cycle cellulaire et, dans certains contextes, l’apoptose. Dans les cancers solides, il vise à réprogrammer les cellules tumorales vers un phénotype plus différencié et moins prolifératif, et peut également moduler le microenvironnement tumoral, notamment en influençant les cellules immunitaires et stromales. L’effet global attendu est une diminution de l’agressivité tumorale et une potentialisation des autres traitements systémiques.
Description des bras de traitement
Partie I : Radiothérapie stéréotaxique corporelle + acide rétinoïque tout-trans (EXPÉRIMENTALE) : Partie I, étude de sécurité à un seul bras évaluant la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) de toutes les lésions pendant une durée maximale de 2 semaines, associée à l’administration orale d’ATRA à la dose de 150 mg/m²/jour pendant 3 jours toutes les 3 semaines, pour un maximum de 4 cycles. Bras expérimental.
Partie II : Radiothérapie stéréotaxique corporelle + acide rétinoïque tout-trans (EXPÉRIMENTALE) : Partie II, bras expérimental de la phase randomisée, associant la SBRT de toutes les lésions pendant une durée maximale de 2 semaines à l’administration orale d’ATRA à la dose de 150 mg/m²/jour pendant 3 jours toutes les 3 semaines, pour un maximum de 4 cycles. Bras expérimental.
Partie II : Radiothérapie stéréotaxique corporelle seule (COMPARATEUR PLACEBO) : Partie II, bras contrôle recevant une SBRT de toutes les lésions pendant une durée maximale de 2 semaines, sans administration d’ATRA. Bras comparateur placebo.
Critères d'inclusion
- Cancer solide prouvé histologiquement ou cytologiquement au stade oligométastatique et/ou oligoprogressif, pouvant bénéficier d'une SBRT pan-lésionnelle, tel que défini par : 1. [1-5] lésions tumorales actives avec un diamètre maximal compris entre [1-5] cm, 2. La maladie peut être soit véritablement oligométastatique, oligoprogressive, ou une maladie oligométastatique induite, 3. Toutes les lésions tumorales actives (progressives et/ou hypermétaboliques) correspondant au critère I2a doivent être éligibles à la SBRT en termes de localisation et de contraintes de radiothérapie. 'Lésion active' est définie comme soit : hypermétabolique sur PET-scan, augmentation récente de >20% de son diamètre maximal sur CT-scan, et/ou toute nouvelle lésion de ≥ 1cm sur le CT-scan le plus récent, 4. La SBRT de toutes les lésions actives doit être réalisable sur une période de deux semaines, 5. Quel que soit le type de tumeur primaire ;
- plus...
- Patients adultes, hommes ou femmes (âgés de ≥ 18 ans au moment de l'inclusion) ;
- Les patients doivent accepter de se soumettre à une biopsie et à un prélèvement sanguin à des fins de recherche ;
- Les périodes de wash-out minimales depuis la dernière administration des traitements jusqu'au premier jour de la SBRT doivent être : 1. Chimiothérapie systémique incluant cytotoxiques, immunothérapie, thérapie ciblée, hormonothérapie, tout agent expérimental > 4 semaines, 2. Médicaments immunosuppresseurs > 4 semaines, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent, 3. Vaccination vivante atténuée > 4 semaines, 4. Chirurgie majeure > 4 semaines ;
- Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate définie comme suit : 1. Numération des globules blancs de ≥ 1 500/mm3, 2. Numération des lymphocytes de ≥ 800/mm3, 3. Numération plaquettaire de ≥ 100 000/mm3, 4. Hémoglobine > 9 g/dL, ALT et AST sériques ≤ 2,5 ULN (ou si des métastases hépatiques sont présentes, doivent être ≤ 5x ULN), 5. CL de créatinine sérique > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par collecte d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de créatinine ;
- Les patientes doivent soit être en âge non reproductif, soit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement par l'étude et/ou effectuer un test urinaire en plus du test sérique avant la première dose d'ATRA, si le résultat du test sérique ne peut être obtenu dans les 3 jours. Les hommes fertiles avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif masculin plus un spermicide et les femmes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement dans cet essai et jusqu'à 1 mois après la dernière dose d'ATRA ; Les tests de grossesse et le conseil en contraception doivent être répétés mensuellement pendant la période de traitement par l'ATRA.
- État de performance OMS 0-1 et statut de performance ECOG 0-1 ;
- Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit et volontaire avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures d'étude selon le protocole ;
- Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou en bénéficier ;
- moins...
Critères d'exclusion
- Patients avec des métastases pulmonaires centrales (c'est-à-dire à moins de 2 cm du hile) qui sont cavitaires comme montré sans équivoque par des études d'imagerie ;
- Preuve d'une maladie progressant rapidement au moment du dépistage selon les deux dernières modalités d'imagerie les mieux adaptées (CT-scans, IRM, PET-scan), à la discrétion de l'investigateur et du comité multidisciplinaire (RCP) ;
- Toute preuve de métastase cérébrale ;
- Toute situation où l'irradiation des sites cibles impliquerait une réirradiation d'un site tumoral précédemment irradié ;
- Métastase osseuse située dans un os fémoral si le risque de fracture imminente est élevé ;
- Métastase hépatique adjacente à l'estomac ou à l'intestin grêle et métastase hépatique entraînant un volume de foie non impliqué < 700 cc ;
- Patients avec des tumeurs envahissant des vaisseaux majeurs, comme montré sans équivoque par des études d'imagerie ;
- plus...
- Patients avec toute condition sévère concomitante (grade 3 ou plus selon CTCAE V5.0) et/ou condition médicale non contrôlée qui pourrait compromettre la participation à l'étude ;
- Toute maladie psychiatrique/situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude ou compromettrait la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit ;
- Malignité secondaire active à moins que la malignité ne soit pas censée interférer avec l'évaluation de la sécurité et soit approuvée par le promoteur. Des exemples de ce dernier incluent le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus, et l'élévation isolée de l'antigène spécifique de la prostate. Les patients ayant une malignité antérieure complètement traitée qui ne sont plus traités (y compris la thérapie d'entretien) et sans preuve de maladie depuis ≥ 2 ans sont éligibles ;
- Traitement chronique par corticostéroïdes systémiques ou un autre immunosuppresseur incluant, mais sans s'y limiter, des corticostéroïdes systémiques à des doses dépassant 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, méthotrexate, azathioprine, et bloqueurs du TNF-α. L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs pour la gestion des effets indésirables liés au produit expérimental ou chez des sujets avec des allergies aux produits de contraste est acceptable. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, inhalés et intranasaux est autorisée ;
- Toxicités significatives persistantes liées à des traitements antérieurs c'est-à-dire ≥ Événement indésirable de grade 2 selon les critères CTCAE V5.0, sauf pour l'alopécie et les valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion I6 ;
- Allergie ou hypersensibilité connue au médicament de l'étude. Le médicament de l'étude est contre-indiqué chez les patients ayant une allergie au soja ou aux arachides ;
- Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ;
- Patients à risque de prolongation de l'intervalle QT (y compris les patients avec hypokaliémie, intervalle QT/QTc de base > 470 ms (pour les femmes) et > 450 ms (pour les hommes)) ;
- Femmes enceintes ou allaitantes ;
- Personnes privées de liberté ou sous tutelle, ou pour qui il serait impossible de subir le suivi médical requis par l'essai, pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques ;
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 3 jours précédant l'administration du premier traitement de l'étude (et/ou un test urinaire).
- Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, ou de s'abstenir d'activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière administration du traitement de l'étude.
- Les patients masculins sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. De plus, il est recommandé que leur partenaire féminine en âge de procréer utilise une méthode contraceptive hautement efficace.
- moins...
- Pathologies requises
- Stade requis
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
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