[ARTEMIDE-Gastric01] Étude de phase III sur le RILVEGOSTOMIG en association avec la FLUOROPYRIMIDINEet le TRASTUZUMAB DERUXTECAN comme traitement de première intention du cancer gastrique HER2-positif

Il s’agit d’une étude randomisée de phase III comparant le rilvegostomig en association avec la fluoropyrimidine et le trastuzumab déruxtécan versus le trastuzumab, la chimiothérapie et le pembrolizumab dans le traitement de première intention des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne HER2-positif localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment un PD L1 CPS ≥ 1.

Le Rilvegostomig est un anticorps bispécifique anti PD-1 et anti TIGIT en cours de développement.

La Fluoropyrimidine est un anti-métabolite bloquant la méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines.

Le Trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.

L’étude est composée de trois bras randomisés:

Bras expérimental - Bras A - T-DXd + Rilvegostomig + Fluoropyrimidine (Capécitabine OU 5-FU): Administration de Rilvegostomig + Trastuzumab déruxtécan toutes les 3 semaines par voie intraveineuse + 5-fluorouracile toutes les 3 semaines par voie intraveineuse ou Capécitabine deux fois par jour par voie orale.

Bras comparateur actif - Bras B - Pembrolizumab + Trastuzumab + FP (5-FU plus cisplatine) ou CAPOX (capécitabine plus oxaliplatine): Administration de Pembrolizumab + Trastuzumab toutes les 3 semaines par voie intraveineuse + 5-fluorouracile /cisplatine toutes les 3 semaines par voie intraveineuse ou Capécitabine deux fois par jour par voie orale / Oxaliplatine toutes les 3 semaines par voie intraveineuse.

Bras comparateur actif - Bras C - Rilvegostomig + Trastuzumab + FP (5-FU plus cisplatine) ou CAPOX (capécitabine plus oxaliplatine): Administration de Rilvegostomig + Trastuzumab toutes les 3 semaines par voie intraveineuse + 5-fluorouracile /cisplatine toutes les 3 semaines par voie intraveineuse ou Capécitabine deux fois par jour par voie orale / Oxaliplatine toutes les 3 semaines par voie intraveineuse.

Critères d’inclusion :

• Cancer gastrique HER2 positif à la biopsie tumorale.
• Score combiné positif PD-L1 (CPS) ≥ 1.
• Adénocarcinome gastrique ou de la JGO, localement avancé ou métastatique, non traité antérieurement, non résécable.

Critères d’exclusion :

• Absence d’intégrité physiologique du tractus gastro-intestinal supérieur.
• Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Contre-indication au pembrolizumab ou au trastuzumab, contre-indications au traitement par fluoropyrimidine (5-FU et capécitabine) ou par platine (cisplatine et oxaliplatine) selon l’étiquette locale.
• Les patients présentant une compression médullaire ou des métastases cérébrales, sauf s’ils sont asymptomatiques, traités, stables et ne nécessitant pas de corticoïdes ou.
• Toute affection cutanée active non infectieuse nécessitant un traitement systémique.
• Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique nécessitant un drainage, une dérivation péritonéale ou un traitement par reperfusion d’ascite acellulaire et concentrée (TARC).
• Tout traitement anticancéreux concomitant, à l’exception des inhibiteurs du ligand de l’activateur du récepteur du facteur nucléaire kappa-B.