[DESTINY-Lung03] Étude de phase Ib sur la sécurité du T-DXd et des agents d'immunothérapie, avec ou sans chimiothérapie, dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde HER2+ avancé ou métastatique

Drugs administered

• Trastuzumab deruxtecan
  Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
• Durvalumab
  Le durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ ) entièrement humain, à haute affinité qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1) tout en laissant intacte l’interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.

Treatment arms

Bras 1A : T-DXd, durvalumab et cisplatine (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le trastuzumab deruxtecan, le durvalumab et le cisplatine chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ ayant progressé après 1 à 2 lignes de traitement systémique antérieures.

Bras 1B : T-DXd, durvalumab et carboplatine (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le trastuzumab deruxtecan, le durvalumab et le carboplatine chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ ayant progressé après 1 à 2 lignes de traitement systémique antérieures.

Bras 1C : T-DXd, durvalumab et pémétrexed (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le trastuzumab deruxtecan, le durvalumab et le pémétrexed (bras non initié) chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ ayant progressé après 1 à 2 traitements systémiques antérieurs.

Bras 1D : T-DXd (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental de monothérapie par trastuzumab deruxtecan chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ ayant progressé après 1 à 2 traitements systémiques antérieurs.

Inclusion criterias

• CBNPC non épidermoïde localement avancé/métastatique non résécable, documenté histologiquement
• Partie 1 : Progression après 1 ou 2 lignes de traitement systémique dans un contexte récurrent ou métastatique.
• Le statut de surexpression de HER2 a été déterminé par une analyse centralisée du tissu tumoral.
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Exclusion criterias

• Mutation HER2 si elle est connue.
• Compression médullaire ou métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés
• Ascite ou épanchement péricardique nécessitant un drainage, une dérivation péritonéale, une dérivation pleuropéritonéale ou une thérapie de réinfusion d'ascite concentrée (CART).
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