[Horizen-1 Étude de phase 1/2 de l'Enzomenib (DSP-5336) chez les patients atteints de leucémie aiguë

Drugs administered

• DSP-5336
  Le DSP-5336 (Enzomenib) est une thérapie cible en cours de développement. L’interaction entre les deux protéines menin et MLL active des gènes qui favorisent la croissance des cellules leucémiques. Le DSP-5336 bloque cette interaction, ce qui peut réduire l’activité de ces gènes et ralentir ou arrêter la prolifération des cellules cancéreuses.
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
• Vénétoclax
  Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.

Treatment arms

Phase 1 - Bras L : EXPÉRIMENTAL : LAM nouvellement diagnostiquée avec altération KMT2 , FIT ou UNFIT et recevant des antifongiques inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4/5 (posaconazole, voriconazole ou fluconazole) reçoivent du DSP-5336 par voie orale en association avec du vénétoclax et de l’azacitidine.

Phase 1 - Bras M : EXPÉRIMENTAL : LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation NPM1 , UNFIT et recevant des antifongiques inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4/5 (posaconazole, voriconazole ou fluconazole) reçoivent du DSP-5336 par voie orale en association avec du vénétoclax et de l’azacitidine.

Phase 1 - Bras N : EXPÉRIMENTAL : LAM nouvellement diagnostiquée avec altération KMT2 ou mutation NPM1 et recevant des antifongiques inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4/5 (posaconazole, voriconazole ou fluconazole) reçoivent du DSP-5336 par voie orale en association avec de la chimiothérapie intensive.

Inclusion criterias

• Les patients doivent présenter un diagnostic de leucémie aiguë myéloïde (LAM), de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou de leucémie aiguë de lignée ambiguë en rechute ou réfractaire, selon la classification 2022 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), ou, dans certains centres et régions, un diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de myélome multiple (MM), confirmé par l'examen anatomopathologique de l'établissement traitant, et dont la maladie a progressé après les traitements standards disponibles, reconnus comme actifs pour leur LAM, LAL ou LAL, ou, dans certains centres et régions, pour le MM ou le SMD. Si les patients atteints de leucémie aiguë sont issus d'une transformation d'un SMD ou d'une autre hémopathie maligne, ils doivent avoir reçu les traitements standards disponibles pour la leucémie aiguë après la transformation en LAM et avant leur inclusion dans cet essai. Dans les régions ou pays où les autorités réglementaires l'exigent, les participants doivent présenter une fusion KMT2A (MLL) ou une mutation NPM1 documentée, y compris ceux présentant des altérations génomiques FLT3 et/ou une mutation IDH1/2 concomitantes. Les participants candidats à une greffe de cellules souches doivent s'être vu proposer cette option thérapeutique.
• Pour les patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée : Doit présenter une LAM telle que définie par les critères de l'OMS 2022 avec une mutation MLLr ou NPM1m documentée (les patients atteints d'une LAM caractérisée par des duplications partielles en tandem du gène MLL, des délétions du gène MLL ou une trisomie 11 ne sont pas éligibles). Ne doit pas avoir reçu de traitement pour la LMA, à l'exception de l'hydroxyurée pour le contrôle du nombre de globules blancs.
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Exclusion criterias

• Présenter une leucémie à plasmocytes (>2,0 x 10^9 /L de plasmocytes dans le sang par formule leucémique standard) (pour les patients atteints de MM)
• Présente une leucémie active du système nerveux central (une chimiothérapie intrathécale prophylactique est autorisée).
• Avoir reçu des agents antinéoplasiques (à l'exception des hormonothérapies administrées en traitement d'entretien adjuvant pour les cancers du sein ou de la prostate si le patient en prenait avant le début du traitement de l'étude, et de l'hydroxyurée administrée pour contrôler les cellules blastiques) ou tout autre traitement expérimental dans les 7 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, précédant la première dose de DSP-5336
• Pour les patients souhaitant participer à la cohorte de traitement combiné avec le gilteritinib : les patients doivent être naïfs au gilteritinib ou y être sensibles et ne pas avoir reçu d’inhibiteur de FLT3 en situation de rechute réfractaire (un inhibiteur de FLT3 antérieur en traitement de première ligne est autorisé).
• Ont subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), une thérapie par cellules à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) ou une autre thérapie par cellules T modifiées dans les 60 jours précédant la première administration de DSP-5336.
• Diagnostic histologique de la leucémie promyélocytaire aiguë
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