Talazoparib et enzalutamide après progression sous abiratérone dans le cancer de la prostate métastatique

Drugs administered

• Enzalutamide / MDV3100
  Inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, inhibition de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.
• Talazoparib
  Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), dont PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l’ADN cellulaire, comme la réparation de l’ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l’inhibition de l’activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d’une lésion de l’ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l’ADN entrainant ainsi l’apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l’ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l’ADN double brin et provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l’apoptose. L’activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine. Dans ce modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l’apoptose dans les tumeurs

Treatment arms

Groupe de contrôle (comparateur actif) : Groupe de comparaison actif recevant de l’enzalutamide à la dose de 160 mg par voie orale une fois par jour, en continu, par cycles de 28 jours

Enzalutamide et talazoparib (groupe expérimental) : Groupe expérimental recevant une association d’enzalutamide (160 mg) et de talazoparib (0,5 mg) par voie orale une fois par jour, en continu, par cycles de 28 jours.

Remarque : les patients ayant déjà reçu de l’enzalutamide seront inclus d’office dans le groupe expérimental (jusqu’à un maximum de 6).

Inclusion criterias

• Diagnostic histologique d'adénocarcinome de la prostate sans différenciation neuroendocrine ou caractéristiques de petites cellules
• Les participants ayant reçu un traitement antérieur par Lu177-PSMA doivent répondre aux critères suivants : a. Avoir reçu un maximum de 6 cycles de docétaxel pour mHSPC. b. Avoir reçu la dernière dose de Lu177-PSMA égale ou supérieure à 6 mois avant la randomisation
• Les participants ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel doivent répondre aux critères suivants : a. Avoir reçu un maximum de 6 cycles de docétaxel pour mHSPC et b. Avoir reçu la dernière dose de docétaxel égale ou supérieure à 6 mois avant la randomisation
• Thérapie de privation androgénique (ADT) en cours avec un agoniste ou antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) pour les participants qui n'ont pas subi d'orchidectomie bilatérale, doit être en place avant le dépistage et doit se poursuivre tout au long de l'étude
• Cancer de la prostate métastatique (M1) documenté par scintigraphie osseuse, ou maladie des tissus mous documentée par tomodensitométrie (CT), ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Cancer de la prostate asymptomatique ou légèrement symptomatique lors du dépistage
• Progression de la maladie après au moins 12 semaines de traitement avec un inhibiteur de signalisation des récepteurs androgéniques (ARPi) antérieur, y compris l'acétate d'abiratérone ou un inhibiteur direct des AR, tel que l'enzalutamide, l'apalutamide ou le darolutamide, pour le cancer de la prostate hormono-sensible métastatique. La progression est définie comme : a. Augmentation du PSA supérieure ou égale à 25 pour cent et une augmentation absolue supérieure ou égale à 2 ng/mL au-dessus du nadir (ou de la ligne de base pour les participants sans diminution du PSA), confirmée par une seconde valeur de PSA au moins 3 semaines plus tard et/ou b. Progression radiographique limitée : maximum de 2 nouvelles métastases osseuses, pas de nouvelle métastase des tissus mous et moins de 50 pour cent d'augmentation de la taille des lésions des tissus mous mesurables
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Exclusion criterias

• Utilisation d'analgésiques opioïdes pour la douleur due au cancer de la prostate avec un score moyen au questionnaire Brief pain inventory (BPI) supérieur ou égal à 6 et/ou douleur liée au cancer de la prostate non contrôlée nécessitant des doses croissantes d'opioïdes dans les 4 semaines précédant la randomisation
• Traitement antérieur par ARPi pendant moins de 12 semaines ou progression de la maladie (soit progression du PSA soit progression radiographique) dans les 6 mois suivant le début de l'acétate d'abiratérone ou de l'ARi
• Traitement antérieur avec plus d'un ARPi. Cela inclura l'acétate d'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide ou le darolutamide, qui sont des traitements ayant démontré un bénéfice en termes de PFS et/ou d'OS dans le mHPSC, ainsi que tout autre traitement novateur dirigé contre les AR ou la synthèse androgénique (à l'exception des analogues et/ou antagonistes de LHRH/GnRH). Remarque : Les patients qui ont commencé avec un ARPi et ont changé pour un autre en raison de toxicité ne seront éligibles qu'après discussion préalable avec le président de l'étude, à condition qu'ils aient été sur le premier ARPi (autre que l'enzalutamide) pendant une période très limitée et puissent documenter qu'ils répondaient - sans élévation du PSA ou aggravation des symptômes - au moment où ils ont été transférés au second ARPi. L'inclusion de tels cas nécessitera une notification écrite et l'approbation du président ou du co-président de l'étude
• Métastases cérébrales connues ou suspectées ou maladie leptomeningeale active
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