Étude visant à évaluer l’innocuité, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale du VVD-133214 en monothérapie et en association chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

Cancer colorectal en combinaison avec le Bevacizumab

Last updated on Oct 31, 2026

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Il s'agit d'une étude de phase I, ouverte, multicentrique, de première administration chez l'humain, avec escalade et expansion de doses, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire du VVD-133214 en monothérapie et en association avec le bevacizumab ou le pembrolizumab, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant une instabilité microsatellitaire (MSI) et/ou un déficit du système de réparation des mésappariements (dMMR). Le VVD-133214 est un médicament oral qui agit sur la protéine Werner (WRN), susceptible de favoriser la croissance des cancers MSI et/ou dMMR. En agissant sur la WRN, le VVD-133214 pourrait bloquer la croissance de ces types de cancers.

Drugs administered

VVD-133214
Le VVD-133214 est une thérapie ciblée en cours de développement de type inhibiteur allostérique covalent de WRN (Werner syndrome helicase). Le WRN est une hélicase de l'ADN impliquée dans la réplication et la réparation de l'ADN. Le VVD-133214 se fixe sur la cystéine C727 de WRN, bloque l'activité hélicase de WRN. Cela entraîne une accumulation de cassures double brin de l'ADN. Les cellules tumorales présentant une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) sont particulièrement sensibles
Bevacizumab
Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Treatment arms

Étude d'extension VVD-133214 + Bevacizumab : Ce bras d'extension administre le VVD-133214 par voie orale une fois par jour pendant 3 semaines, en association avec du bevacizumab par voie intraveineuse à la dose de 7,5 mg/kg le premier jour de chaque cycle de 21 jours, afin d'évaluer la sécurité et l'activité antitumorale préliminaire. (Étude expérimentale)

Inclusion criterias

Présence d'une instabilité des microsatellites (MSI) et/ou d'une réparation des erreurs déficiente (dMMR), documentée histologiquement ou cytologiquement, dans un cancer solide avancé (non résécable et/ou métastatique)
Pour la combinaison avec le bevacizumab uniquement : Adénocarcinome colorectal (CRC) avancé ou métastatique traité par au moins 2 mais pas plus de 3 lignes de traitement systémique pour le traitement du CRC avancé et ayant montré une maladie progressive ou une intolérance au dernier schéma. Les schémas de traitement antérieurs doivent avoir inclus (sauf si non éligible ou intolérant à l'un de ces agents) : un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (si disponible comme traitement standard), une fluoropyrimidine, de l'irinotécan et/ou de l'oxaliplatine, +/- un anticorps monoclonal anti-VEGF. Les participants avec des tumeurs RAS WT peuvent avoir reçu un anticorps monoclonal anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) à la discrétion de l'investigateur. Le traitement par chimiothérapie adjuvante/néo-adjuvante et/ou immunothérapie comptera comme une ligne de traitement pour la maladie avancée si une progression est survenue pendant ou dans les 12 mois suivant l'achèvement du traitement.
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Exclusion criterias

Patients atteints du syndrome de Werner (WRN) connu
Traitement antérieur avec tout inhibiteur d'hélicase WRN
Métastases du système nerveux central (CNS) connues non contrôlées (progressant ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle symptomatique) et/ou méningite carcinomateuse
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Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire significative dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'administration du médicament à l'étude
Dépendance ou abus d'alcool ou de drogues
Traitement avec des inducteurs CYP3A4 modérés ou forts dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
Traitement avec des inhibiteurs CYP3A4 ou P-glycoprotéine modérés ou forts dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
Grossesse, allaitement ou intention de devenir enceinte pendant l'étude
A subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude
Thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) dans les 12 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude
Coagulopathie connue augmentant le risque de saignement
Patients avec une protéinurie de grade 2+ (exception : si la protéinurie sur 24 heures est inférieure à 1,0 gm/24 heures)
Incapacité ou refus d'avaler des pilules
Syndrome de malabsorption ou autre condition qui interférerait avec l'absorption entérale
Hypersensibilité ou intolérance connue aux ingrédients de la formulation du médicament à l'étude, y compris les patients atteints de troubles génétiques rares tels que la galactosémie, l'intolérance au glucose-galactose ou la déficience congénitale en lactase
Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne (y compris mais sans s'y limiter la tuberculose et la maladie mycobactérienne atypique), parasitaire ou autre active ou non contrôlée connue (à l'exception des infections fongiques des lits d'ongles), ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques intraveineux ou une hospitalisation dans les 2 semaines précédant le début de l'administration du médicament (lié à l'achèvement du traitement antibiotique, sauf si pour fièvre tumorale) ou 6 mois pour tout abcès intracrânien
A un test positif au dépistage pour le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C ou pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), selon les normes de diagnostic locales et conformément aux lois et règlements locaux
Diabète non contrôlé ou hyperglycémie symptomatique (c'est-à-dire bien contrôlée définie comme une hémoglobine A1c au dépistage <8% et sans acidocétose urinaire)
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Required conditions
Required histologic sub types
Required disease stage
Required genetic anomalies
Required number of previous lines of therapy for current stage of disease
Required previous treatments at advanced or metastatic stage
Excluded previous treatments at advanced or metastatic stage
Maximum ECOG
Minimum age

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