#NCT04988555
Acute leukemia
Phase 1 / Phase 2
[Horizen-1] Étude de phase 1/2 de l'Enzomenib (DSP-5336) chez les patients atteints de leucémie aiguë
Phase 2, bras J
Last updated on May 15, 2026
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Une étude de phase 1/2 d’escalade de dose / d’expansion de dose d’Enzomenib (DSP-5336) chez des patients atteints de leucémie aiguë.
Drugs administered
-
DSP-5336
Le DSP-5336 (Enzomenib) est une thérapie cible en cours de développement. L’interaction entre les deux protéines menin et MLL active des gènes qui favorisent la croissance des cellules leucémiques. Le DSP-5336 bloque cette interaction, ce qui peut réduire l’activité de ces gènes et ralentir ou arrêter la prolifération des cellules cancéreuses.
Treatment arms
Phase 2 - Bras J : EXPÉRIMENTAL : Cohorte de monothérapie expérimentale de phase 2 : Les patients atteints de Leucémie aiguë en rechute ou réfractaire avec mutation MLL et recevant des antifongiques inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4/5 (posaconazole, voriconazole ou fluconazole) reçoivent du DSP-5336 par voie orale.
Inclusion criterias
- Les patients doivent présenter un diagnostic confirmé de LAM ou de LAL en rechute selon la classification OMS 2022, établi par l'examen anatomopathologique de l'établissement traitant, et présenter ≥ 5 % de blastes à l'évaluation morphologique de la moelle osseuse. Les patients présentant une atteinte extramédullaire ou des blastes périphériques comme seule manifestation de la rechute ne sont pas éligibles. Les patients doivent avoir reçu des traitements standards cliniquement applicables ayant démontré un bénéfice en termes de survie. Les patients ne doivent pas avoir été exposés antérieurement à un inhibiteur de la ménine.
- Une fusion KMT2A (MLL) documentée doit être évaluée lors de la rechute ou immédiatement avant la détermination du statut réfractaire. Les altérations génétiques de KMT2A autres que les fusions (par exemple, KMT2A-PTD, amplification, mutation ponctuelle) ne sont pas autorisées.
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- Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤ 2,0 fois la LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
- Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale
- Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN
- Pour la monothérapie, le nombre de leucocytes doit être inférieur à 30 000/µL à l’inclusion. Pour les groupes recevant une association de traitements, le nombre de leucocytes doit être inférieur à 25 000/µL à l’inclusion et avant le début du traitement. (L’hydroxyurée et les corticoïdes à visée cytoréductrice sont autorisés avant l’inclusion et pendant le traitement de l’étude.)
- Disposer de matériel de moelle osseuse AML/LAL/SMD/MM adapté à l'analyse génomique des altérations génétiques de ces pathologies. Remarque : Si la quantité de moelle osseuse est insuffisante, un autre tissu approprié (par exemple, du sang périphérique) doit être fourni.
- Clairance du taux de créatinine ≥ 50 ml/min, évaluée par la formule CPK-EPI (version 2021, cystatine C non requise)
- Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤ 2,0 LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
- Être disposé(e) à participer aux visites d'étude conformément au protocole
- Avoir un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
- Tous les hommes et toutes les femmes en âge de procréer, ainsi que les partenaires des patients masculins qui sont des femmes en âge de procréer, doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière administration du médicament expérimental (pour les femmes comme pour les hommes). D'autres directives sont mentionnées dans le protocole.
- Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale
- Être âgé de plus de 18 ans. Dans les pays et les centres où l'étude est approuvée pour la monothérapie par DSP-5336, les patients atteints de leucémie aiguë âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg peuvent être inclus.
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif. Sont considérées comme femmes en âge de procréer celles qui : (1) ont eu leurs premières règles et n’ont pas subi de stérilisation (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ; ou (2) ne sont pas ménopausées, conformément au protocole.
- Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN
- Avoir une espérance de vie estimée à ≥ 3 mois, selon l'évaluation de l'investigateur
- Toute toxicité antérieure liée au traitement a été résolue à un grade ≤ 1 avant l'inclusion, à l'exception d'une alopécie ou d'une neuropathie de grade ≤ 2
- Disposer de matériel de moelle osseuse AML/LAL/SMD/MM adapté à l'analyse génomique des altérations génétiques de l'AML, de la LAL, du SMD ou du MM. Si le matériel de moelle osseuse est insuffisant, un autre tissu approprié (par exemple, du sang périphérique) doit être fourni.
- Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min, évaluée par la formule CKD-EPI (version 2021, cystatine C non requise)
- Tous les hommes et toutes les femmes en âge de procréer, ainsi que les partenaires masculines des patients qui sont des femmes en âge de procréer, doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière administration du médicament expérimental, conformément au protocole.
- Avoir une espérance de vie estimée à ≥ 3 mois, selon l'évaluation de l'investigateur
- Pour la monothérapie, le nombre de leucocytes doit être inférieur à 30 000/μL à l’inclusion. Pour les groupes recevant une association de traitements, le nombre de leucocytes doit être inférieur à 25 000/μL à l’inclusion et avant le début du traitement. (L’hydroxyurée et les corticoïdes à visée cytoréductrice sont autorisés avant l’inclusion et pendant le traitement de l’étude.)
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif. Sont considérées comme femmes en âge de procréer celles qui : (1) ont eu leurs premières règles et n’ont pas subi de stérilisation (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ; ou (2) ne sont pas ménopausées, conformément au protocole.
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Exclusion criterias
- Diagnostic histologique de la leucémie promyélocytaire aiguë
- Avoir reçu des agents antinéoplasiques (à l'exception des hormonothérapies administrées en traitement d'entretien adjuvant pour les cancers du sein ou de la prostate si le patient en prenait avant le début du traitement de l'étude, et de l'hydroxyurée administrée pour contrôler les cellules blastiques) ou tout autre traitement expérimental dans les 7 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, précédant la première dose de DSP-5336
- Présente une leucémie active du système nerveux central (une chimiothérapie intrathécale prophylactique est autorisée).
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- La présence d'une charge virale détectable pour le VIH ou l'hépatite C, ou la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B, sont autant d'indicateurs d'une infection active. Pour les sites situés au Japon, à Taïwan et en Corée uniquement : un test de dépistage des anticorps anti-HBc ou anti-HBs doit être réalisé si le test HBsAg est négatif. Si le test de dépistage des anticorps anti-HBc ou anti-HBs est positif, un test de quantification de l'ADN du VHB doit être réalisé pour confirmer la négativité de l'ADN du VHB.
- Présente une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par échocardiographie.
- Présenter un ECG anormal cliniquement significatif lors du dépistage, tel qu'un intervalle QTc > 480 ms (QTc corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF]). Pour les centres cliniques au Royaume-Uni, présenter un ECG anormal cliniquement significatif lors du dépistage, tel qu'un intervalle QTc ≥ 470 ms chez les femmes et ≥ 450 ms chez les hommes (QTc corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF]). De plus, les patients ayant des antécédents de syndrome du QT long ou devant suivre un traitement entraînant un allongement de l'intervalle QT sont exclus.
- Souffrir de dysphagie sévère, de syndrome de l'intestin court, de gastroparésie ou d'autres affections limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale des médicaments administrés par voie orale, y compris l'incapacité d'avaler des médicaments par voie orale
- Ont des antécédents de torsades de pointes
- Présente une infection bactérienne, virale ou fongique active et non contrôlée nécessitant un traitement parentéral. Remarque : Les patients doivent être apyrétiques et présenter des hémocultures négatives au moins 72 heures avant le premier jour du cycle 1.
- Présenter un trouble cognitif, psychologique ou psychosocial susceptible de compromettre la capacité du patient à recevoir le traitement conformément au protocole, ou de nuire à sa capacité à se conformer au processus de consentement éclairé, au protocole ou aux visites et procédures requises par celui-ci.
- L’administration concomitante de substrats sensibles à marge thérapeutique étroite ou d’inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4/5, notamment le kétoconazole, l’isavuconazole et l’itraconazole, est interdite. D’autres antifongiques utilisés en pratique courante pour prévenir ou traiter les infections sont autorisés. Si un patient prend un antifongique de la classe des azoles exclus, ce traitement peut être interrompu ou remplacé par un azole autorisé au moins 7 jours avant la première administration. Le patient pourra alors être inclus dans l’étude (bras B) avec l’accord du médecin responsable de l’étude.
- Êtes enceinte, allaitez ou prévoyez une grossesse. Remarque : Les patientes qui allaitent peuvent être incluses dans l’étude si elles interrompent l’allaitement avant la première administration du médicament à l’étude et ne nourrissent pas leur bébé avec du lait maternel exprimé après cette première administration. L’allaitement ne doit pas être repris pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l’étude.
- La présence d'une charge virale détectable pour le VIH ou l'hépatite C, ou la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B, sont autant d'indicateurs d'une infection active. Pour les sites situés au Japon, à Taïwan et en Corée uniquement : un test de dépistage des anticorps anti-HBc ou anti-HBs doit être réalisé si le test HBsAg est négatif. Si le test de dépistage des anticorps anti-HBc ou anti-HBs est positif, un test de quantification de l'ADN du VHB doit être effectué pour confirmer l'absence d'ADN du VHB.
- A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de DSP-5336
- Pour les centres cliniques de l'UE, les patients doivent présenter des antécédents de pneumopathie interstitielle médicamenteuse de grade ≥ 2 ou de pneumopathie non infectieuse de grade ≥ 2 survenue dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
- Ont subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), une thérapie par cellules à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) ou une autre thérapie par cellules T modifiées dans les 60 jours précédant la première administration de DSP-5336. Pour les centres cliniques au Royaume-Uni, ont subi une thérapie CAR-T ou une autre thérapie par cellules T modifiées dans les 6 mois précédant la première administration de DSP-5336.
- Ont reçu des inhibiteurs systémiques de la calcineurine dans les 4 semaines précédant la première dose de DSP-5336
- Les patients ayant reçu une perfusion de lymphocytes du donneur dans les 28 jours précédant la première administration de DSP-5336, ou recevant un traitement immunosuppresseur après une greffe de cellules souches hématopoïétiques au moment de la sélection, ou présentant une GVHD cliniquement active ou une GVHD nécessitant une intervention médicale active autre que l'utilisation de corticoïdes topiques pour une GVHD cutanée en cours, ont été exclus.
- Présenter une intolérance ou une réaction d'hypersensibilité connue aux composants du médicament expérimental
- De l'avis de l'investigateur traitant, tout problème de santé concomitant susceptible de présenter un risque médical excessif ou d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude est exclu. Ces problèmes incluent, sans s'y limiter : des plaies cliniquement significatives, non cicatrisantes ou en cours de cicatrisation ; une insuffisance cardiaque congestive concomitante (classe III ou IV de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; voir section 21.2) ; un angor instable concomitant ; une arythmie cardiaque concomitante nécessitant un traitement (à l'exclusion de la fibrillation auriculaire asymptomatique) ; un infarctus du myocarde récent (survenu au cours des 6 derniers mois) ; un syndrome coronarien aigu survenu au cours des 6 derniers mois ; une maladie pulmonaire significative (dyspnée au repos ou à l'effort léger), par exemple due à une bronchopneumopathie obstructive sévère concomitante, une hypertension artérielle concomitante non contrôlée par un traitement concomitant, ou un diabète sucré avec plus de 2 épisodes d'acidocétose au cours des 6 derniers mois.
- Antécédents ou complications de pneumopathie interstitielle (pour les centres japonais participant à la phase 1 d'escalade de dose). Pour les centres cliniques de l'UE, antécédents de pneumopathie interstitielle médicamenteuse de grade ≥ 2 ou de pneumopathie non infectieuse de grade ≥ 2 survenue dans les 6 mois précédant le début du traitement.
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- Required conditions
- Required genetic anomalies
- Required number of previous lines of therapy
- Excluded previous treatments
- Maximum ECOG
- Minimum age
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Acute leukemia
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MLL fusions
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1
2
3 or more
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Systemic Treatment-Naive
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2 - Ambulatory and capable of all selfcare but una...
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18
Investigating sites
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