[DESTINY-Lung03] Étude de phase Ib sur la sécurité du T-DXd et des agents d'immunothérapie, avec ou sans chimiothérapie, dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde HER2+ avancé ou métastatique

Drugs administered

• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Trastuzumab deruxtecan
  Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
• Rilvegostomig
  Le rilvegostomig est un un anticorps bi-spécifique anti PD-1, anti TIGIT en cours de développement.
• Volrustomig
  Le Volrustomig (MEDI5752) est un anticorps bispécifique PD-1 × CTLA-4 en cours de développement.

Treatment arms

Bras 3A : T-DXd et volrustomig (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le trastuzumab deruxtecan et le volrustomig chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ naïfs de tout traitement et ne présentant pas d’altérations génétiques exploitables.

Bras 3B : T-DXd, volrustomig et carboplatine (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le trastuzumab deruxtecan, le volrustomig et le carboplatine chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ naïfs de tout traitement et ne présentant pas d’altérations génétiques exploitables.

Bras 4A : T-DXd et rilvegostomig (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le trastuzumab deruxtecan et le rilvegostomig chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ naïfs de tout traitement et ne présentant pas d’altérations génétiques exploitables.

Bras 4B : T-DXd et rilvegostomig avec carboplatine (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le trastuzumab deruxtecan, le rilvegostomig et le carboplatine chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ naïfs de tout traitement et ne présentant pas d’altérations génétiques exploitables.

Bras 5A : T-DXd et volrustomig (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le trastuzumab deruxtecan et le volrustomig (dose d’induction au premier cycle, dose fixe lors des cycles suivants) chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ naïfs de tout traitement et ne présentant pas d’altérations génétiques exploitables.

Bras 5B : T-DXd et volrustomig (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le trastuzumab deruxtecan et le volrustomig (dose fixe dès le premier cycle) chez des patients atteints d’un CBNPC HER2+ naïfs de tout traitement et ne présentant pas d’altérations génétiques exploitables.

Inclusion criterias

• CBNPC non épidermoïde localement avancé/métastatique non résécable, documenté histologiquement
• Les patients doivent présenter des tumeurs ne comportant pas d'altérations génomiques connues ni de kinases motrices exploitables pour lesquelles des thérapies approuvées sont disponibles.
• Le patient doit être naïf de tout traitement pour un CBNPC avancé ou métastatique. Les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante, ou une chimioradiothérapie exclusive pour une maladie avancée, sont éligibles, à condition que la progression soit survenue plus de 6 mois après la fin du dernier traitement.
• Le statut de surexpression de HER2 a été déterminé par une analyse centralisée du tissu tumoral.
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Exclusion criterias

• Mutation HER2 si elle est connue.
• Ascite ou épanchement péricardique nécessitant un drainage, une dérivation péritonéale, une dérivation pleuropéritonéale ou une thérapie de réinfusion d'ascite concentrée (CART).
• Pour les parties 3, 4 et 5 : maladie cutanée non infectieuse active (y compris les éruptions cutanées de tout grade, l’urticaire, la dermatite, l’ulcération ou le psoriasis) nécessitant un traitement systémique, troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés nécessitant un traitement chronique par stéroïdes ou autre traitement immunosuppresseur.
• Les patients des parties 3, 4 et 5 ne doivent pas avoir été exposés auparavant à un traitement anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-TIGIT ou à toute autre immunothérapie expérimentale, quel que soit le contexte.
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