Étude de phase 3b ouverte de l'ivosidénib en association avec l'azacitidine chez des patients adultes nouvellement diagnostiqués avec une leucémie myéloïde aiguë (LMA) IDH1m inéligible à une chimiothérapie d'induction intensive.

Drugs administered

• Ivosidenib
  Ivosidenib est un inhibiteur de la forme mutée de <strong>l'enzyme IDH1</strong>. L’enzyme IDH1 mutée convertit l’alpha-cétoglutarate (α-CG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG) qui bloque la différentiation cellulaire et favorise la tumorigenèse dans les tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques. Le mécanisme d’action d’ivosidenib au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer la différenciation cellulaire n’est pas complètement élucidé dans toutes les indications.
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.

Treatment arms

Ivosidénib en association avec l’azacitidine (étude expérimentale) : Tous les participants reçoivent 500 mg d’ivosidénib par voie orale une fois par jour, en continu, et 75 mg/m²/jour d’azacitidine par voie sous-cutanée ou intraveineuse pendant 7 jours, au début de chaque cycle de 28 jours. Il s’agit d’une association thérapeutique expérimentale en ouvert. Le traitement peut être poursuivi pendant 28 cycles maximum.

Inclusion criterias

• A une leucémie myéloïde aiguë (LMA) non traitée
• Présenter une maladie documentée liée à une mutation du gène IDH1 R132
• Présenter au moins un des critères suivants vous rendant inéligible à la chimiothérapie intensive : être âgé de 75 ans ou plus, avoir un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2, ou toute comorbidité jugée incompatible avec la chimiothérapie intensive par l’investigateur, notamment une affection cardiaque ou pulmonaire grave, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min ou une bilirubinémie supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
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Exclusion criterias

• A reçu un traitement antérieur pour une LAM, à l'exception de l'hydroxyurée ou de la leucaphérèse pour le contrôle du nombre de globules blancs
• A déjà reçu un traitement par un inhibiteur d'IDH1
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