[ALL-TARGET] Essai de médecine de précision pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T en rechute ou réfractaire

Drugs administered

• Vénétoclax
  Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.
• Evérolimus
  L' evérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin - cible de la rapamycine chez les mammifères). L'activité de mTOR est dérégulée dans de nombreux types tumoraux et participe à la prolifération, à la survie cellulaire et à l'angiogénèse tumorale.
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
• Tofacitinib
  Le Tofacitinib est une thérapie ciblée appartenant à la classe des inhibiteurs de JAK (Janus Kinases), plus précisément un inhibiteur préférentiel de JAK1 et JAK3.
• Enrylaze
  L'Enrylaze est un médicament anticancéreux de la famille des L-asparaginases. Il s'agit d'une asparaginase dérivée d’Erwinia chrysanthemi, produite par technologie de l'ADN recombinant. L'Enrylaze est une enzyme qui dégrade l'asparagine circulante dans le sang. Les cellules leucémiques ont une capacité limitée à produire elles-mêmes cet acide aminé et en dépendent pour survivre. En diminuant sa disponibilité, le médicament provoque leur mort.

Treatment arms

TTO1 Vénétoclax + Tofacitinib (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant le vénétoclax et le tofacitinib : augmentation progressive de la dose de vénétoclax (100 → 400 mg/jour par voie orale) au cours du cycle 1 avec administration de 10 mg de tofacitinib deux fois par jour à partir du jour 5 ; les cycles suivants utilisent 400 mg de vénétoclax par jour et 10 mg de tofacitinib deux fois par jour.

TTO2 Vénétoclax + Évérolimus + Enrylaze (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental avec augmentation progressive de la dose de vénétoclax (100 → 400 mg/jour par voie orale), administration d’évérolimus à la dose de 5 mg/jour (possibilité d’augmentation à 10 mg/jour) et d’enrylaze à la dose de 25 mg/m² par voie intraveineuse les jours 1, 3, 5 et 7 du cycle 1 ; les cycles suivants suivent le même schéma posologique en fonction de la tolérance.

TTO3 Vénétoclax + 5-azacitidine (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental associant une augmentation progressive de la dose de vénétoclax (100 → 400 mg/jour par voie orale) à la 5-azacitidine (75 mg/m² par voie sous-cutanée) les jours 5 à 10 du cycle 1 (jours 1 à 7 des cycles suivants).

Chimiothérapie standard (COMPARATEUR ACTIF) : Bras comparateur actif recevant le protocole de chimiothérapie de rattrapage standard conformément aux recommandations de l’établissement.

Inclusion criterias

• Patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T en première ou deuxième rechute ou en phase réfractaire.
• Les patients ayant des premières rechutes sont éligibles si la rechute est survenue dans les 24 mois suivant l'obtention de la rémission complète et si le nelarabine n'est pas considéré comme une thérapie de sauvetage appropriée.
• Les patients ayant des secondes rechutes et toutes les rechutes suivantes sont éligibles.
• Les patients réfractaires sont définis comme des patients ne répondant pas après au moins 2 lignes de chimiothérapie (induction + rattrapge).
• Les patients ayant des rechutes post-greffe et post-traitements par cellules CART sont éligibles.
• Cellules blastiques dans le sang et/ou la moelle osseuse pour permettre l'expédition vers l'un des 3 laboratoires de référence en France, en Espagne et aux Pays-Bas ou une évaluation biologique informative déjà réalisée dans les 10 jours précédant l'inclusion dans l'un des trois laboratoires de référence en France, en Espagne ou aux Pays-Bas avec au moins une option thérapeutique ciblée validée (TTO1, venetoclax + tofacitinib ; TTO2, venetoclax + everolimus + enrylaze ; TTO3, venetoclax + 5-azacytidine) par l'un des trois Comités Nationaux de Validation.
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Exclusion criterias

• Patients avec des rechutes tardives après la première rémission complète (> 24 mois après la rémission complète).
• Patients avec des rechutes uniquement extramédullaires ou avec une atteinte symptomatique cliniquement significative du système nerveux central (SNC).
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