Étude du BGB-11417 chez des participants atteints d'hémopathies myéloïdes

Drugs administered

• BGB-16673
  Dégradeur ciblé de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), utilisant la technologie PROTAC/CDAC (Proteolysis Targeting Chimera/Chimeric Degradation Activating Compound) en cours de développement. BGB‑16673 ne se contente pas de bloquer BTK, il entraîne la destruction complète du BTK dans les cellules cancéreuses.
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.

Treatment arms

Parties 1 et 2 : Cohortes de LAM (EXPÉRIMENTAL) : Les participants atteints de LAM recevront du BGB-11417 et de l’azacitidine sur un cycle de 28 jours. : Bras expérimental des parties 1 et 2 recrutant des participants atteints de LAM recevant du BGB-11417 en association avec de l’azacitidine sur un cycle de 28 jours.

Partie 3 : Cohortes de LAM et de SMD (EXPÉRIMENTALE) : Les participants atteints de LAM et de SMD recevront du BGB-11417 et de l’azacitidine selon un cycle de 28 jours. Un sous-groupe de participants recevra un deuxième cycle de traitement modifié afin d’explorer les interactions médicamenteuses (IM) avec le posaconazole. : Le bras expérimental de la partie 3 recrute des participants atteints de LAM et de SMD recevant du BGB-11417 et de l’azacitidine selon un cycle de 28 jours ; un sous-groupe subit un deuxième cycle modifié avec du posaconazole pour l’évaluation des IM.

Inclusion criterias

• Diagnostic confirmé de LAM, leucémie promyélocytaire non aiguë selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé de 2016.
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Exclusion criterias

• Atteinte connue du système nerveux central par la leucémie.
• Diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë.
• Antécédents de syndrome myéloprolifératif, notamment myélofibrose, thrombocytose essentielle, polycythémie vraie ou leucémie myéloïde chronique avec ou sans translocation BCR-ABL1 et LMA avec translocation BCR-ABL1.
• Traitement antérieur par un inhibiteur du lymphome à cellules B-2.
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