Trastuzumab deruxtecan en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif avec gestion proactive de la toxicité

Last updated on Aug 17, 2026

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Il s’agit d’une étude de phase 2, ouverte, à un seul bras, non randomisée et multicentrique, évaluant l’efficacité et la tolérance du T-DXd en première ligne de traitement chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé/métastatique HER2-positif (N=300). L’étude intègre des outils de santé numérique pour une gestion proactive de la toxicité et pourrait faciliter la détection précoce des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) et des pneumopathies.

Drugs administered

Trastuzumab deruxtecan
Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
Pertuzumab
Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigé contre le sous-domaine II du récepteur HER-2 (site de fixation différent de celui du trastuzumab). Il inhibe l'hétérodimérisation de HER-2 avec HER-3. L’association pertuzumab-trastuzumab inhibe ainsi le fonctionnement et la dimérisation des récepteurs de la famille HER, les voies de signalisation sous-jacentes (voie des MAP kinases notamment), et la prolifération des cellules tumorales. Le pertuzumab est aussi est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Treatment arms

T-DXd + pertuzumab + outils de santé numérique (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental administrant du Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) à 5,4 mg/kg IV toutes les 3 semaines en combinaison avec une dose de charge de pertuzumab de 840 mg le jour 1 du cycle 1 suivie de 420 mg IV toutes les 3 semaines, ainsi que des outils de santé numérique pour une gestion proactive de la toxicité.

Inclusion criterias

Cancer du sein HR+/HER2+ ou HR-/HER2+ confirmé localement par histologie ou cytologie, avec signes de maladie localement avancée, non résécable ou non radiothérapeutique à visée curative, ou maladie métastatique.
La positivité HER2, confirmée dans un échantillon tumoral prélevé en situation métastatique, est définie par un résultat IHC 3+ ou une hybridation in situ positive (ISH+) évaluée par le laboratoire local selon les recommandations les plus récentes de l'ASCO et du CAP. Le résultat du test le plus récent effectué avant la période de sélection sera utilisé pour confirmer l'éligibilité.
La positivité ou la négativité documentée des récepteurs hormonaux (ER et/ou PR), confirmée par une analyse de laboratoire locale sur un échantillon tumoral prélevé en contexte métastatique, est requise. La positivité ER et/ou PR est définie par l'expression de ces récepteurs par plus de 1 % des cellules, mise en évidence par analyse immunohistochimique (IHC) selon les dernières recommandations ASCO-CAP. Le résultat du test le plus récent effectué avant la période de sélection sera utilisé pour confirmer l'éligibilité.
Aucun traitement antérieur par chimiothérapie ou thérapie ciblée anti-HER2 n'est requis pour un cancer du sein avancé ou métastatique (une ligne de traitement endocrinien antérieure est autorisée pour le cancer du sein métastatique). Les participantes ayant reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée anti-HER2 en néo-adjuvant ou en adjuvant sont éligibles.
Les patients ayant reçu un conjugué anticorps-médicament contenant un dérivé d'exatécan (inhibiteur de la topoisomérase I) en situation adjuvante doivent présenter un intervalle sans maladie de ≥ 12 mois depuis la dernière dose.
Patients atteints de métastases cérébrales (MC) : éligibles s’ils présentent des MC non traitées ou déjà traitées, à condition qu’il n’existe aucune indication clinique justifiant un traitement local immédiat. Pour les MC non traitées, les lésions doivent avoir un diamètre maximal ≤ 2,0 cm ; les lésions > 2,0 cm nécessitent une discussion avec le médecin responsable et son approbation. Les patients ne doivent pas nécessiter plus de 3 mg/jour de dexaméthasone (ou un corticostéroïde équivalent) pour le contrôle des symptômes. En cas de traitement antiépileptique, le schéma thérapeutique doit être stable depuis au moins 14 jours avant la première administration. Un délai d’élimination d’au moins 3 semaines est requis avant l’inclusion après une radiochirurgie stéréotaxique ou une radiochirurgie par Gamma Knife, une radiothérapie cérébrale totale, ou une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour compression médullaire.
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Capable de comprendre la nature de l'étude et de fournir volontairement un consentement éclairé écrit avant toute procédure de sélection spécifique à l'essai, et possédant une capacité cognitive suffisante pour se conformer aux exigences de l'étude, y compris l'utilisation d'outils et d'appareils de santé numériques.
Patients de sexe masculin ou féminin âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants (voir protocole).
FEVG ≥ 50 % dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
Espérance de vie de ≥ 12 semaines au moment du dépistage.
Période de sevrage du traitement adéquate avant la première dose de l'intervention étudiée, définie comme (voir protocole).
Les patients de sexe masculin et les patientes en âge de procréer qui ont des rapports hétérosexuels doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace spécifiée dans le protocole.
Accès à un smartphone connecté à Internet permettant de réaliser les évaluations requises aux dates prévues et présentant les caractéristiques suivantes : • Resilience PRO : Android 8.0 (ou version ultérieure) OU iOS 15.0 (ou version ultérieure) • Cankado PRO-React : Android 13.0 (ou version ultérieure) OU iOS 17.0 (ou version ultérieure).
Applicable uniquement en France : aux patients affiliés au système de sécurité sociale.
Maladie évaluable selon la définition de RECIST v1.1.
Un échantillon de tissu tumoral fixé en paraffine et inclus en bloc (FFPE) de qualité suffisante, provenant de la zone métastatique (de préférence), est requis pour une analyse rétrospective centralisée du statut HER2, confirmée par un laboratoire central. Cet échantillon doit provenir soit d'une biopsie récente réalisée dans une région non irradiée, soit de l'échantillon archivé le plus récent.
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Exclusion criterias

Patients atteints d'une maladie HER2-négative.
A reçu une chimiothérapie ou un traitement ciblé HER2 antérieur pour un cancer du sein avancé ou métastatique.
Exposition antérieure, en situation adjuvante, à un conjugué anticorps-médicament contenant un dérivé d'exatécan (inhibiteur de la topoisomérase I), avec un intervalle sans maladie inférieur à 12 mois depuis la dernière dose.
Compression médullaire non traitée
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Les sujets qui, de l'avis de l'investigateur, sont incapables de se conformer aux exigences du protocole ou qui présentent une comorbidité ou une affection susceptible d'entraver le suivi de l'étude, l'évaluation de la réponse ou le processus de consentement éclairé, notamment l'incapacité de lire et de comprendre suffisamment la langue locale du centre d'étude pour interagir efficacement avec les supports et outils de l'étude (y compris les applications numériques), sont exclus. Remarque : D'autres langues pour les questionnaires sur application mobile peuvent être fournies sur demande du patient et sous réserve de la disponibilité de ces questionnaires et outils.
Antécédents d'autre cancer primitif, sauf s'il a été traité à visée curative et qu'il n'y a eu aucune récidive active dans les 3 ans précédant la première administration du traitement expérimental, et si le risque de récidive est faible. Exceptions : carcinome basocellulaire et carcinome spinocellulaire cutanés ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif, cancer cutané non mélanomique réséqué de façon adéquate, cancer in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ (CCIS) traité à visée curative, cancer du sein controlatéral, carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1 ou autres tumeurs malignes solides dont l'issue est susceptible d'être curative après approbation du médecin responsable de l'étude.
Les toxicités persistantes que l'investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur (à l'exclusion de l'alopécie) et non résolues à un grade ≤ 1 ou à l'état initial constituent des critères d'exclusion. Les participants présentant une toxicité irréversible dont l'aggravation par le traitement à l'étude n'est pas attendue peuvent être inclus (par exemple, une perte auditive). Les participants présentant une toxicité de grade 2 stable (définie comme une absence d'aggravation à un grade > 2 pendant au moins 3 mois avant l'inclusion et prise en charge par un traitement standard) peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur (par exemple, une neuropathie de grade 2 induite par la chimiothérapie).
Antécédents de maladie cardiovasculaire significative, définie comme suit : * Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou supérieure selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) ou fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue inférieure à 50 %. * Antécédents d’infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant l’inclusion ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA II à IV). Les participants présentant un taux de troponine supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage (selon la définition du fabricant), et ne présentant aucun symptôme myocardique, doivent bénéficier d’une consultation cardiologique avant l’inclusion afin d’exclure un infarctus du myocarde. * Antécédents d’arythmie ventriculaire grave (tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire), de bloc auriculo-ventriculaire de haut degré ou d’autres arythmies cardiaques nécessitant un traitement antiarythmique (à l’exception de la fibrillation auriculaire bien contrôlée par un traitement antiarythmique). Antécédents d'allongement de l'intervalle QT (intervalle QTcF corrigé moyen au repos > 470 ms chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes). Remarque : Les participants présentant une fibrillation auriculaire contrôlée par un traitement médicamenteux ou des arythmies contrôlées par un stimulateur cardiaque peuvent être admis après discussion avec le médecin responsable de l'étude.
Antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou de pneumopathie non infectieuse ayant nécessité une corticothérapie, PID ou pneumopathie en cours, ou suspicion de PID ou de pneumopathie ne pouvant être exclue par imagerie lors du dépistage. Les patients ayant des antécédents de PID ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse de grade 1, et actuellement guéris, doivent faire l'objet d'une discussion avec le médecin responsable de la surveillance pour approbation.
Répond à l'un des critères pulmonaires suivants : * Affections pulmonaires intercurrentes cliniquement significatives, notamment, mais sans s'y limiter, toute affection pulmonaire sous-jacente (par exemple, embolie pulmonaire survenue dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude, pneumonectomie complète antérieure, asthme sévère, bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO) sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, fibrose pulmonaire post-COVID-19, etc.). * Toute affection auto-immune, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) avec atteinte pulmonaire documentée ou suspectée au moment du dépistage. Les détails complets de l'affection doivent être consignés dans le formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) pour les participants inclus dans l'étude.
A reçu un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et les vaccins adénoviraux à réplication déficiente ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première administration du traitement à l'étude. Remarque : Les patients inclus dans l'étude ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude ni jusqu'à 30 jours après la dernière administration du traitement à l'étude.
Infection grave active nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques par voie intraveineuse.
Infection active par le VIH, le VHB (définie par un test HBsAg positif) ou le VHC. 1. Les participants ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont admissibles si la charge virale est indétectable depuis au moins six mois avant l'inclusion et s'ils reçoivent un traitement antirétroviral efficace contre le VIH, le cas échéant. Le dépistage du VIH n'est pas requis pour les sujets sans antécédents connus d'infection par le VIH, sauf si une autorité sanitaire locale l'exige. 2. Chez les patients ayant des antécédents connus d'infection par le VHB, un test de dépistage des anticorps anti-HBc doit être effectué. En cas de résultat positif, un test de dépistage de l'ADN du VHB sera réalisé et, si une infection active par le VHB est exclue, le patient pourra être admissible. 3. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC et dont la PCR pour l'ARN du VHC est négative peuvent être admissibles.
Autres affections médicales ou psychiatriques concomitantes qui, de l'avis de l'investigateur, sont susceptibles de fausser l'interprétation de l'étude ou d'empêcher la réalisation des procédures de l'étude et des examens de suivi.
Nécessité de suivre un traitement en cours ou d'avoir utilisé antérieurement des médicaments interdits.
La participation à d'autres études portant sur le(s) médicament(s) expérimental(aux) dans les 30 jours précédant l'inclusion ou dans un délai de 5 demi-vies du(des) médicament(s) expérimental(aux) (la période la plus longue étant retenue), ou la participation à tout autre type de recherche médicale jugée incompatible sur le plan scientifique ou médical avec cet essai, constitue un critère d'exclusion. Si le patient participe ou prévoit de participer à une autre étude n'impliquant pas de médicament expérimental, l'accord du médecin responsable de l'étude est requis pour confirmer son admissibilité.
Hypersensibilité ou allergie connue au T-DXd, à ses métabolites, aux excipients de la formulation ou à d'autres anticorps monoclonaux.
Test de grossesse sérique positif ou femmes allaitantes.
Applicable uniquement en France : patients privés de liberté ou placés sous tutelle ou curatelle.
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Required conditions
Required HER2 statuses
Required HR statuses
Required disease stage
Required number of previous lines of therapy for current stage of disease
Excluded previous treatments at localized stage
Required previous treatments at advanced or metastatic stage
Excluded previous treatments at advanced or metastatic stage
Maximum ECOG
Minimum age

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