[MK-3543-006] Étude du bodemstat (IMG-7289/MK-3543) comparé au meilleur traitement disponible (BAT) chez les participants atteints de thrombocythémie essentielle et présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à l'hydroxyurée

Drugs administered

• Chlorhydrate d’anagrélide
  L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III. Son mécanisme d’action sur les mégacaryocytes n’est pas complètement compris, mais a été observée une modification de la ploïdisation.
• Interféron alpha-2a
  L'interféron-alpha exerce ses effets antiviraux en induisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant les effecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme anti-tumoral n'est pas connu. Il impliquerait une diminution de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines. Une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclencherait une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes.
• Ruxolitinib
  Le ruxolitinib est un inhibiteur non spécifique de Jak2, mais aussi à moindre degré de Jak1. De par son action sur la voie JAK-STAT, le ruxolitinib possède des propriétés immunosuppressives.
• Busulfan
  Le busulfan est un agent alkylant bifonctionnel de la famille des diméthane sulfonoxy-alcanes. Il arrête la croissance tumorale par réticulation des bases guanine de l'ADN. Les brins sont incapables de se dérouler et se séparent, bloquant la réplication de l'ADN. L'accumulation de ponts intra- et inter-caténaires aboutit à la mort cellulaire.
• Bomedemstat
  Le Bomedemstat est un inhibiteur de LSD1 (lysine-specific demethylase 1), une enzyme impliquée dans la régulation de l’expression des gènes et la maturation des cellules sanguines, en cours de développement. Il permet de réduire la production anormale de certaines cellules sanguines, freiner la progression de maladies de la moelle osseuse et de diminuer certains symptômes comme la fatigue, les démangeaisons ou l’augmentation du volume de la rate.

Treatment arms

Bomedemstat : Les participants débuteront le traitement par une dose quotidienne de 50 mg de bomedemstat. La posologie sera ajustée afin d’obtenir une exposition suffisante pour inhiber la thrombopoïèse en toute sécurité et réduire le nombre de plaquettes jusqu’à la valeur cible. Tous les participants seront traités quotidiennement pendant une durée maximale de 52 semaines, avec possibilité d’une phase de traitement prolongée jusqu’à 156 semaines. (Étude expérimentale)

Meilleur traitement disponible : Les participants recevront, selon la décision de l’investigateur, soit de l’anagrélide, du busulfan, de l’interféron alpha/interféron alpha 2a pégylé/interféron alpha 2b pégylé, soit du ruxolitinib. Les traitements sont administrés conformément aux indications approuvées des produits respectifs pendant une durée maximale de 52 semaines. Les participants qui ne répondent plus au meilleur traitement disponible pourront passer au bomedemstat pendant une durée maximale de 156 semaines. (Comparateur actif)

Inclusion criterias

• A un diagnostic de thrombocytémie essentielle selon les critères diagnostiques de l'OMS 2016 pour les néoplasmes myéloprolifératifs (confirmé par un pathologiste central)
• A un score de fibrose médullaire évalué de manière centrale de Grade 0 ou Grade 1, selon une version modifiée des critères de consensus européens pour le classement de la myélofibrose
• A des antécédents de réponse inadéquate ou d'intolérance à l'hydroxyurée selon des critères modifiés du Réseau Européen de Léiomyosarcome (ELN) pour la résistance ou l'intolérance à l'hydroxyurée
• A une réponse inadéquate ou une perte de réponse à sa thérapie antérieure la plus récente pour la thrombocytémie essentielle, nécessitant un changement de thérapie cytoréductrice
• Les participants peuvent avoir reçu jusqu'à 3 agents cytoréducteurs dirigés contre la thrombocytémie essentielle, y compris l'hydroxyurée
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Exclusion criterias

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