[Destiny-Gastric05] Étude du TRASTUZUMAB DERUXTECAN, de la CHIMIOTHERAPIE, du PEMBROLIZUMAB et du TRASTUZUMAB dans le traitement du cancer de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne métastatique HER2-positif en première intention

Il s’agit d’un essai de phase III multicentrique, randomisé, ouvert, comparant le trastuzumab déruxtécan (Enhertu®) associé à une chimiothérapie avec ou sans pembrolizumab, versus chimiothérapie avec trastuzumab associé à ou sans pembrolizumab, en traitement de première intention chez des patients atteints d’un cancer de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) HER2 positif non résécable, localement avancé ou métastatique.

Le Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

L’essai est composé de 4 bras:

Cohorte principale - Bras M1: Administration de T-DXd à la dose de 5,4 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines + Pembrolizumab à la dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines + Chimiothérapie par 5-FU ou de la capécitabine.

Cohorte principale - Bras M2: Administration de Trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/kg IV suivie de 6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines + Pembrolizumab à la dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaine + chimiothérapie à base de platine (cisplatine associé à 5-FU ou oxaliplatine associé à la capécitabine).

Cohorte exploratoire - Bras E1: Administration de T-DXd à la dose de 5,4 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines + Chimiothérapie par 5-FU ou de la capécitabine.

Cohorte exploratoire - Bras E2: Administration de Trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/kg IV suivie de 6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines + chimiothérapie à base de platine (cisplatine associé à 5-FU ou oxaliplatine associé à la capécitabine).

Critères d’inclusion:

• Adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne non traité, non résécable, localement avancé ou métastatique, confirmé histologiquement par un rapport d’anatomopathologie. Un traitement antérieur en contexte périopératoire et/ou adjuvant est autorisé, à condition qu’un délai supérieur à 6 mois s’écoule entre la fin du traitement périopératoire ou néoadjuvant et le diagnostic de récidive. Remarque : L’utilisation antérieure d’un traitement IO (c’est-à-dire anti-PD-1/PD-L1) en contexte (néo)adjuvant est autorisée à condition qu’un délai supérieur à 6 mois s’écoule entre la fin du traitement IO et le diagnostic de récidive.
• Cancer gastrique ou de la jonction gastro-intestinale HER2-positif (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH-positif) déterminé de manière centralisée, selon la classification de l’American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists pour le GC, détecté par une biopsie tumorale, réalisée par un test centralisé prospectif sur du tissu tumoral nouveau (biopsie au trocart, incisionnelle, excisionnelle) ou existant, prélevé au moment du diagnostic de maladie localement avancée ou métastatique.
• Cohortes M1 et M2: score PD-L1 CPS ≥ 1
• Cohortes E1 et E2: score PD-L1 CPS < 1.

Critères d’exclusion:

• Exposition antérieure à d’autres traitements ciblant HER2 (y compris les CAM).
• Défaut d’intégrité physiologique du tractus gastro-intestinal supérieur (par exemple, maladie de Crohn sévère entraînant une malabsorption) ou syndrome de malabsorption excluant la faisabilité d’une chimiothérapie orale (par exemple, capécitabine).
• Déficit connu en enzyme DPD. Remarque : le dépistage du déficit en DPD doit être effectué conformément aux exigences locales.