Étude du JNJ-90189892 dans le traitement des leucémies myéloïdes aiguës ou des néoplasies myélodysplasiques récidivantes ou réfractaires

Drugs administered

• JNJ-90189892
  Le JNJ-90189892 est une immunothérapie expérimentale de type anticorps bispécifique engageur de lymphocytes T. Il reconnaît deux cibles principales : CD123, chaîne α du récepteur de l’IL-3, fortement exprimée sur les blastes de LAM et les cellules souches leucémiques et CD3, composant du récepteur des lymphocytes T.
• Vénétoclax
  Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.

Treatment arms

JNJ-90189892 (EXPÉRIMENTAL) : Les participants recevront le JNJ-90189892 dans la partie 1 (escalade de dose avec augmentation séquentielle des niveaux de dose guidée par l’équipe d’évaluation de l’étude jusqu’à l’identification de la RP2D) et dans la partie 2 (expansion de dose à la RP2D). Type de bras : Expérimental.

JNJ-90189892 + Azacitidine et vénétoclax (EXPÉRIMENTAL) : Les participants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire (R/R) inclus dans la partie 3 recevront l’association JNJ-90189892 + AZA + VEN afin de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2CD). La posologie initiale de JNJ-90189892 dans la partie 3 sera inférieure d’au moins un niveau à la dose maximale tolérée dans la partie 1, telle que déterminée par le comité d’évaluation des essais cliniques (SET). Dans la partie 4, les participants atteints de LMA nouvellement diagnostiquée (ND) recevront l’association JNJ-90189892 + AZA + VEN à partir du niveau de dose de JNJ-90189892 jugé sûr dans la partie 3 par le SET. Type de bras : Expérimental.

Inclusion criterias

• A. Pour les parties 1, 2 et 3 : Avoir reçu un diagnostic, selon les critères de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) de 2022, de : a) leucémie aiguë myéloïde (LAM) (parties 1, 2 et 3) ou b) syndromes myélodysplasiques (SMD) à risque modéré à élevé, élevé ou très élevé (parties 1 et 2) selon le système de score pronostique international moléculaire (IPSS-M) ; B. Pour la partie 4 uniquement : leucémie aiguë myéloïde (LAM) non traitée antérieurement selon les critères de l’OMS de 2022
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Exclusion criterias

• Atteinte active connue du système nerveux central
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