Étude de phase 1/2 du VS-7375 chez des patients atteints de tumeurs solides mutées KRAS G12D

Drugs administered

• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.
• Defactinib
  Le Defactinib est un médicament expérimental ciblé qui agit sur une protéine appelée FAK (Focal Adhesion Kinase). FAK est une enzyme qui aide les cellules à adhérer, migrer et survivre, notamment dans les tumeurs. Les cellules cancéreuses utilisent FAK pour se fixer, se déplacer et résister aux traitements. Le defactinib bloque FAK, ce qui peut ralentir la migration des cellules cancéreuses et augmenter leur sensibilité aux autres traitements.
• VS -7375
  Le VS -7375 est une thérapie ciblée en cours de développement qui inhibe spécifiquement KRAS G12D, une mutation oncogénique impliquée dans plusieurs cancers Elle cible la protéine KRAS portant la mutation G12D et vise à bloquer les signaux de KRAS qui favorisent la prolifération et la survie des cellules tumorales.

Treatment arms

Étude d'extension de dose de VS-7375 en monothérapie – Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) : EXPÉRIMENTALE : Évaluer l'efficacité du VS-7375 à la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez les patients atteints d'un CPNPC métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.

Étude d'escalade de dose de VS-7375 + Carboplatine/Pemetrexed/Pembrolizumab : EXPÉRIMENTALE : Caractériser la sécurité et la tolérance de doses croissantes de VS-7375 en association avec le carboplatine/pemetrexed/pembrolizumab et déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez les patients atteints d'un CBNPC métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.

Étude d'escalade de dose de VS-7375 + pembrolizumab : EXPÉRIMENTALE : Caractériser la sécurité et la tolérance de doses croissantes de VS-7375 en association avec le pembrolizumab et déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez les patients atteints d'un CBNPC avancé ou métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.

Étude d'escalade de dose de VS-7375 + defactinib : EXPÉRIMENTALE : Caractériser la sécurité et la tolérance de doses croissantes de VS-7375 en association avec le defactinib et déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez les patients atteints d'un CBNPC avancé ou métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.

Étude d'extension de dose VS-7375 + carboplatine/pémétrexed/pembrolizumab : EXPÉRIMENTALE : Évaluer l'efficacité du VS-7375 en association avec le carboplatine/pémétrexed/pembrolizumab à la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.

Interactions médicamenteuses entre le VS-7375, le midazolam et le répaglinide : EXPÉRIMENTALE : Évaluation des interactions médicamenteuses du VS-7375 en association avec le midazolam et le répaglinide chez les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique avancé ou métastatique, d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ou d'un cancer colorectal (CCR) porteurs de la mutation KRAS G12D.

Inclusion criterias

• Preuve histologique ou cytologique de tumeur solide localement avancée, non résécable ou métastatique portant une mutation KRAS G12D.
• CBNPC localement avancé ou métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.
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Exclusion criterias

• Antécédents de traitement avec des inhibiteurs directs de RAS.
• Métastases du système nerveux central (SNC) connues, symptomatiques, non traitées ou en progression active.
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