[Lysari] Immunothérapie par épargne lymphocytaire et radio-immunothérapie dans le carcinome de la tête et du cou
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L’objectif de cette étude est d’étudier l’effet de l’ATRA (Vesanoid) et l’effet d’une radiothérapie adaptée chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’oropharynx, du larynx ou de l’hypopharynx.
Drugs administered
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Cisplatine
Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie. -
Cetuximab
Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier le contrôle de la prolifération cellulaire tumorale. L'engagement de l'EGFR par le cetuximab provoque son internalisation, réduisant ainsi la signalisation médiée par celui-ci. Enfin, le cetuximab lié à l'EGFR peut déclencher une cytotoxicité dépendante de l'anticorps, induisant la lyse des cellules tumorales. -
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA)
L’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) est un ligand des récepteurs nucléaires RAR qui agit comme régulateur transcriptionnel. Après pénétration cellulaire, il se lie aux RAR et induit l’expression de gènes impliqués dans la différenciation, l’arrêt du cycle cellulaire et, dans certains contextes, l’apoptose. Dans les cancers solides, il vise à réprogrammer les cellules tumorales vers un phénotype plus différencié et moins prolifératif, et peut également moduler le microenvironnement tumoral, notamment en influençant les cellules immunitaires et stromales. L’effet global attendu est une diminution de l’agressivité tumorale et une potentialisation des autres traitements systémiques.
Treatment arms
Radiothérapie standard : Le patient reçoit 6 à 8 semaines de (chimio)radiothérapie standard associée à du cisplatine ou du cétuximab, conformément au traitement standard, jusqu’à progression documentée de la maladie, décès, retrait du consentement ou fin de l’essai. Type de bras : Comparateur actif.
Radiothérapie personnalisée et ATRA (Vesanoid) : L’ATRA est administrée par voie orale (150 mg/m²/jour) pendant 3 jours, une semaine avant la (chimio)radiothérapie personnalisée, suivie de 6 à 8 semaines de (chimio)radiothérapie personnalisée avec du cisplatine ou du cétuximab, puis d’ATRA pendant 3 jours toutes les 3 semaines (4 cycles) après la radiothérapie. Type de bras : Expérimental.
Radiothérapie standard et ATRA (Vesanoid) : ATRA à la dose de 150 mg/m²/jour pendant 3 jours, une semaine avant la (chimio)radiothérapie standard par cisplatine ou cétuximab, suivie de 6 à 8 semaines de (chimio)radiothérapie standard, puis d’ATRA pendant 3 jours toutes les 3 semaines (4 cycles) après la radiothérapie. Type de bras : Expérimental.
Radiothérapie personnalisée : Le patient reçoit 6 à 8 semaines de (chimio)radiothérapie personnalisée par cisplatine ou cétuximab, suivie jusqu’à progression documentée de la maladie, décès, retrait du consentement ou fin de l’essai. Type de bras : Expérimental.
Inclusion criterias
- Patients présentant une tumeur primitive de la tête et du cou, localisée jusqu'à la ligne médiane sans la franchir, et n'ayant jamais reçu de traitement antérieur pour un carcinome épidermoïde confirmé histologiquement : * de l'oropharynx p16-, du larynx ou de l'hypopharynx : T1/N2a-N2b, T2/N0-N2b, T3/N0-N2b (UICC 8e éd.), ou * de l'oropharynx p16+ : T1/N1 (ganglions multiples), T2-T3/N0-N1 (UICC 8e éd.).
- Patients présentant une stadification ganglionnaire évaluée par TEP/TDM au FDG sans fixation ganglionnaire controlatérale.
- Patients susceptibles de bénéficier d'un traitement par radiothérapie ou chimio-radiothérapie concomitante, selon la décision du médecin traitant en fonction du stade tumoral, de la localisation de la tumeur et de l'état général des patients.
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- Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- État de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0 ou 1.
- Fonction hématologique et fonctionnelle des organes cibles adéquate, définie par les résultats des analyses de laboratoire suivantes, réalisées dans les 7 jours précédant la randomisation : Hématologique (sans transfusion dans les 2 semaines précédentes) : * Nombre de neutrophiles > 1,5 × 10⁹/L * Nombre de plaquettes > 75 × 10⁹/L * Nombre de leucocytes ≥ 3,0 × 10⁹/L Fonction hépatique : * Bilirubine totale < 1,5 × LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert, pour lequel une valeur ≤ 3 × LSN est tolérée). * Alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 × LSN. * Aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN. Albumine > 3,0 g/dL Fonction rénale : Créatinine sérique < 1,5 × LSN
- QTcF ≤450 ms pour les hommes et 470 ms pour les femmes, à partir de 3 électrocardiogrammes sur ECG de dépistage, dans les 7 jours précédant la randomisation.
- Les patientes en âge de procréer sont éligibles, à condition qu'elles aient un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la randomisation et qu'elles acceptent d'utiliser une contraception adéquate pendant une durée maximale d'un mois après la fin des traitements de l'étude.
- Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et jusqu'à un mois après la fin des traitements de l'étude.
- Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole et doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures de l'étude conformément au protocole.
- Les patients doivent être couverts par une assurance maladie dans le pays où elle est applicable.
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Exclusion criterias
- Patient présentant une tumeur primitive traversant la ligne médiane ou patients présentant des tumeurs primitives bilatérales.
- Patients avec T1-N0 (p16-), T1-N1 (p16-), T1-N0 (p16+), T4 (p16- et p16+), ganglions lymphatiques bilatéraux ou maladie ganglionnaire de plus de 6 cm (p16- et p16+).
- Patients dont la taille de la tumeur primaire est inconnue selon la classification TNM, c'est-à-dire T0-N1 à T0-N3, p16- ou p16+.
- Patients présentant une fixation ganglionnaire controlatérale au FDG-PET/CT.
- Patient ayant déjà reçu un traitement anticancéreux pour un HNSCC (tous les traitements antérieurs sont interdits : chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie ou toute autre thérapie approuvée ou expérimentale).
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- Les patients atteints de tumeurs malignes autres que le HNSCC au cours des 3 années précédant la randomisation, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, du cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, du cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement à visée curative.
- Patient nécessitant actuellement ou susceptible de nécessiter un traitement immunosuppresseur systémique (y compris, mais sans s'y limiter, les glucocorticoïdes, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, le thalidomide et les agents anti-TNF-alpha) ; à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques ou des corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent.
- Patient nécessitant actuellement ou prévoyant de nécessiter des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons et l'IL-2).
- Patient recevant simultanément un autre traitement anticancéreux, agent approuvé ou expérimental, ou participant à un autre essai clinique à visée thérapeutique.
- Patient atteint d'une maladie infectieuse : * Infection grave survenue dans les 4 semaines précédant la randomisation, notamment une hospitalisation pour complications infectieuses, une bactériémie ou une pneumonie grave ; * Hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie par un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] lors du dépistage) ; * Hépatite C active. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la PCR pour l'ARN du VHC est négative lors du dépistage ; * Infection par le VIH ; * Tuberculose active.
- Tout patient présentant une affection psychologique, cognitive, familiale, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole de l'étude, la réalisation des mesures rapportées par le patient et le calendrier de suivi doit être discuté avec ce dernier avant son inscription à l'essai.
- Patient présentant une hypersensibilité connue à la trétinoïne, à d'autres rétinoïdes, au soja, aux arachides ou à l'un des excipients de Vesanoid.
- Patient présentant un syndrome de malabsorption connu et/ou incapable d'avaler des médicaments par voie orale.
- Patient nécessitant actuellement ou prévu un traitement concomitant par vitamine A, tétracyclines, autres rétinoïdes, agent antifibrinolytique et puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4.
- Femme enceinte ou allaitante.
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- Required conditions
- Required histologic types
- Required histologic sub types
- Required disease stage
- Required number of previous lines of therapy for current stage of disease
- Required previous treatments at localized stage
- Excluded previous treatments at localized stage
- Maximum ECOG
- Minimum age
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Head and neck cancer
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Oropharynx
Hypopharynx
Larynx
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Squamous cell carcinoma
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Localized
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None
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Systemic Treatment-Naive
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Surgery
Immunotherapy
Targeted therapy
Radiotherapy
Radiochemotherapy
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1 - Restricted in physically strenuous activity bu...
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18
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