[PyramIDH] Monothérapie par ivosidénib (IVO) et monothérapie par azacitidine (AZA) chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) naïfs aux agents hypométhylants (AHM) et porteurs d'une mutation IDH1

Drugs administered

• Ivosidenib
  Ivosidenib est un inhibiteur de la forme mutée de <strong>l'enzyme IDH1</strong>. L’enzyme IDH1 mutée convertit l’alpha-cétoglutarate (α-CG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG) qui bloque la différentiation cellulaire et favorise la tumorigenèse dans les tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques. Le mécanisme d’action d’ivosidenib au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer la différenciation cellulaire n’est pas complètement élucidé dans toutes les indications.
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.

Treatment arms

Ivosidénib en monothérapie : Bras expérimental : les participants reçoivent 500 mg d’ivosidénib (deux comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour pendant toute la durée de chaque cycle de 28 jours, jusqu’à rechute ou progression de la maladie, toxicité inacceptable, grossesse confirmée, greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), retrait du consentement, perte de vue ou fin de l’étude.

Azacitidine en monothérapie : Bras expérimental : les participants reçoivent 75 mg/m²/jour d’azacitidine par voie sous-cutanée ou intraveineuse pendant les 7 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, jusqu’à rechute ou progression de la maladie, toxicité inacceptable, grossesse confirmée, GCSH, retrait du consentement, perte de vue ou fin de l’étude.

Inclusion criterias

• Diagnostic de MDS muté IDH1 R132 naïf aux HMA défini selon les critères de l'OMS (5e édition)
• Les MDS à risque modéré élevé, élevé et très élevé selon le score IPSS-M seront éligibles indépendamment des numérations sanguines et avec des taux de blastes de 0 à 19 %.
• Mutation IDH1 R132 C/G/H/L/S confirmée localement ou centralement
• Les SMD à risque faible et modéré selon le score IPSS-M doivent : - Présenter des cytopénies liées à un SMD, définies comme suit : < 100 plaquettes/microlitre, ou un nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1 000/mm3, ou un taux d’hémoglobine < 10 g/dL ET - Avoir un pourcentage de blastes compris entre 5 et 19 % ET - Être éligible à la thérapie HMA (les participants à très faible risque seront exclus).

Exclusion criterias

• Avoir reçu un traitement anticancéreux/modificateur de la maladie antérieur pour le MDS (y compris les HMA, la chimiothérapie cytotoxique, les agents expérimentaux, les régimes basés sur les inhibiteurs de bcl-2, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH), les inhibiteurs IDH1). Pour les patients LR-MDS, un traitement antérieur avec des facteurs de croissance, le luspatercept, le lénaalidomide et l'imételstat sont autorisés.
• >20 % de blastes par morphologie ou immunohistochimie sur l'aspiration/biopsie de moelle osseuse de dépistage