Médecine biologique pour l'éradication du gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) 2.0
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L’étude BIOMEDE 2.0 constitue la deuxième étape du programme BIOMEDE, un essai multicentrique, randomisé, ouvert et contrôlé de phase 3 évaluant l’efficacité de l’ONC201 par rapport à l’évérolimus (objectif principal basé sur une comparaison interne), puis par rapport à des données historiques.
Deux groupes de traitement seront comparés. Un changement de groupe est autorisé après confirmation de la progression de la maladie (évaluation centralisée en temps réel, à l’aveugle de l’attribution du traitement). Le traitement sera poursuivi jusqu’à confirmation centralisée de la progression de la maladie (radiologique ou histologique), toxicité inacceptable ou retrait du consentement.
L’essai sera considéré comme un succès pour l’ONC201 si ce dernier s’avère significativement supérieur à l’évérolimus en termes de survie sans progression (SSP) évaluée de manière centralisée à partir de la randomisation (comparaison interne), soit globalement, en considérant les patients atteints de ND-DMG et de DIPG confondus, soit dans le sous-groupe des patients atteints de ND-DMG uniquement. Dans d’autres cas, l’évérolimus restera le traitement de référence, à moins qu’il ne semble être associé à une toxicité excessive par rapport à l’ONC201, auquel cas il pourrait être envisagé comme nouvelle norme.
Drugs administered
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Evérolimus
L' evérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin - cible de la rapamycine chez les mammifères). L'activité de mTOR est dérégulée dans de nombreux types tumoraux et participe à la prolifération, à la survie cellulaire et à l'angiogénèse tumorale. -
Dordavipron
Le Dordavipron est une thérapie ciblée en cours de développement. Il bloque les récepteurs dopaminergiques DRD2/D3, souvent surexprimés dans certains gliomes et il active une protéase mitochondriale appelée ClpP, ce qui peut conduire à la mort des cellules tumorales.
Treatment arms
Évérolimus (COMPARATEUR ACTIF) : Comprimés d’évérolimus à 2,5 mg ou 10 mg, administrés par voie orale à la dose de 5 mg/m²/jour (dose maximale de 10 mg) une fois par jour, jusqu’à toxicité inacceptable, progression confirmée par un comité central ou retrait du consentement. Bras comparateur actif avec possibilité de passage au traitement alternatif en cas de progression après une période d’élimination de 7 jours.
Dordaviprone (ONC201) (EXPÉRIMENTAL) : Gélules d’ONC201 à 125 mg, administrées par voie orale à la dose de 375 mg/m² (dose maximale de 625 mg), une fois par jour, les jours 1 et 2 de chaque semaine, jusqu’à toxicité inacceptable, progression confirmée par un comité central ou retrait du consentement. Bras expérimental avec possibilité de passage au traitement alternatif en cas de progression après une période d’élimination de 7 jours.
Inclusion criterias
- Les gliomes diffus de la ligne médiane non-DIPG (ND-DMG) seront éligibles pour l'essai avant la biopsie dans le cas où le diagnostic est cliniquement ou radiologiquement suspecté. Un consentement éclairé pour la biopsie et l'analyse moléculaire sera nécessaire. Ensuite, si l'examen pathologique central conclut à un ND-DMG avec mutation H3K28M ou perte de triméthylation de H3K28 avec surexpression d'EZHIP, ces patients seront éligibles pour la partie traitement de l'essai.
- Tumeur au diagnostic : pas de chimiothérapie antérieure pour le cancer présent ; pas de radiothérapie cérébrale antérieure même pour une autre néoplasie. La chirurgie est autorisée lorsqu'elle est réalisée à des fins diagnostiques ou thérapeutiques.
- Maladies métastatiques ou tumeurs spinales autorisées ; dans ce cas, les patients recevraient une radiothérapie craniospinale ou spinale et le traitement médical (everolimus ou ONC201) sera reporté et ne commencera qu'après la fin de la radiothérapie.
- Les gliomes diffus de la ligne médiane non-DIPG (ND-DMG), mutants H3K28M ou avec perte de triméthylation de H3K28 avec surexpression d'EZHIP, seront éligibles pour l'essai après biopsie ou chirurgie. Comme la biopsie et la chirurgie sont considérées comme des pratiques standards pour ces localisations, le consentement éclairé pour la biopsie ne sera pas nécessaire. Le patient signera le consentement après le diagnostic pour permettre un examen central et une évaluation des biomarqueurs par la suite.
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- Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficiaires de celui-ci selon les exigences locales.
- Consentement éclairé écrit des parents/représentant légal, du patient, et assentiment approprié à l'âge avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit réalisée selon les directives locales, régionales ou nationales.
- Éligible pour une biopsie, ou matériel de biopsie disponible pour l'évaluation des biomarqueurs.
- Âge > 6 mois, sans limite d'âge supérieure. Les enfants entre 6 mois et 3 ans seront discutés au cas par cas pour inclusion dans l'étude en fonction de la faisabilité de la biopsie stéréotaxique.
- Éligible pour une radiothérapie cérébrale ou craniospinale.
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Exclusion criterias
- Patient précédemment traité par irradiation sur le tronc cérébral pour une autre néoplasie.
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- Tout autre cancer diagnostiqué au cours des 5 dernières années.
- Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.
- Saignement intratumoral massif spontané incontrôlé. Les patients avec saignement post-opératoire seront autorisés à entrer dans l'étude à condition que l'hémorragie soit contrôlée. La même règle s'applique aux autres complications post-opératoires (infection, fuite de LCR, absence de fermeture de plaie, collection sous-durale…).
- Maladie intercurrente incontrôlée ou infection active.
- Toute autre condition co-morbide qui, selon l'avis de l'investigateur, nuirait à la participation à l'étude.
- Incapable de suivi médical (raisons géographiques, sociales ou mentales).
- Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental pendant le traitement de l'étude.
- Tout autre traitement anticancéreux concomitant non prévu par ce protocole n'est pas autorisé, sauf les corticostéroïdes et le Bevacizumab qui sont autorisés pendant le protocole. Le Bevacizumab n'est pas autorisé avant et jusqu'à 15 jours après la chirurgie. L'utilisation de bevacizumab et de corticostéroïdes sera prise en compte lors de l'évaluation de la possibilité de progression/pseudoprogression.
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- Required conditions
- Required histologic types
- Required histologic sub types
- Required number of previous lines of therapy
- Required previous treatments
- Excluded previous treatments
- Minimum age
Investigating sites
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Sponsors
The sponsors responsible for this trial