[FLUCLORIC] Étude comparant l'efficacité de deux protocoles de conditionnement d'intensité réduite (RIC) (clofarabine versus fludarabine) chez les adultes atteints de LAM éligibles à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Drugs administered

• Fludarabine
  Anti métabolite, analogue fluoré de l’adénine relativement résistant à la désamination par l’adénosine désaminase. Inhibe la synthèse de l'ADN. Inhibe de façon importante la synthèse des protéines (en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II).
• Busulfan
  Le busulfan est un agent alkylant bifonctionnel de la famille des diméthane sulfonoxy-alcanes. Il arrête la croissance tumorale par réticulation des bases guanine de l'ADN. Les brins sont incapables de se dérouler et se séparent, bloquant la réplication de l'ADN. L'accumulation de ponts intra- et inter-caténaires aboutit à la mort cellulaire.
• Clofarabine
  La clofarabine est un antimétabolite nucléoside purique. Son activité antitumorale serait due à 3 mécanismes : - Inhibition de l'ADN polymérase α entraînant la terminaison de l'élongation d'une chaîne d'ADN et/ou la synthèse/réparation de l'ADN. - Inhibition de la ribonucléotide réductase avec réduction de la concentration cellulaire en désoxynucléotide triphosphate (dNTP). - Rupture de l'intégrité de la membrane mitochondriale avec libération du cytochrome C et d'autres facteurs pro-apoptotiques entraînant l'apoptose même chez des lymphocytes non en division. La clofarabine doit tout d'abord se répandre ou être transportée dans les cellules cibles où elle va être séquentiellement phosphorylée en mono- et diphosphate par des kinases intracellulaires pour finalement donner le conjugué actif : le clofarabine 5'-triphosphate. La clofarabine montre une forte affinité pour l'une des enzymes phosphorylantes d'activation, la désoxycytidine kinase, dépassant celle du substrat naturel, la désoxycytidine. En outre, la clofarabine présente une résistance plus forte à la dégradation cellulaire par l'adénosine désaminase et une sensibilité moindre au clivage phosphorolytique comparé aux autres substances actives de sa classe. Par contre, l'affinité du clofarabine triphosphate pour l'ADN polymérase α et la ribonucléotide réductase est similaire, voire supérieure à celle de la désoxyadénosine triphosphate.

Treatment arms

Groupe expérimental CloB2 (EXPÉRIMENTAL) : clofarabine IV à la dose de 30 mg/m²/jour (jours -6 à -2), busulfan IV à la dose de 3,2 mg/kg/jour (jours -5 à -4) et ATG à la dose de 2,5 mg/kg/jour IV (jours -2 à -1) ; type de groupe : expérimental ; prophylaxie par corticostéroïdes autorisée.

Groupe comparateur FB2A2 (COMPARATEUR ACTIF) : fludarabine IV à la dose de 30 mg/m²/jour (jours -6 à -2), busulfan IV à la dose de 3,2 mg/kg/jour (jours -5 à -4) et ATG à la dose de 2,5 mg/kg/jour IV (jours -2 à -1) ; type de groupe : comparateur actif.

Inclusion criterias

• LAM de novo ou secondaire (selon la classification ELN 2022) en rémission cytologique complète au moment de la greffe (taux de blastes médullaires < 5 %) ou SMD/LAM avec un taux de blastes médullaires ≤ 5 %
• Les patients sous traitement de première ou de deuxième ligne sont autorisés
• Patient ayant un donneur compatible apparenté ou non apparenté
• Greffe utilisant uniquement des cellules souches du sang périphérique
• allogreffe antérieure autorisée
• Patient éligible à un régime RIC : patients âgés de ≥ 60 ans ou de < 60 ans avec comorbidité(s).
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Exclusion criterias

• Leucémie promyélocytaire
• Patient éligible à un protocole de conditionnement myéloablatif
• Patient porteur d'un donneur non apparenté haplo-identique ou incompatible ou de sang de cordon ombilical
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