Etude de l'innocuité et la tolérabilité de l'EPCORITAMAB en association avec des agents antinéoplasiques chez les participants adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien - Bras 1 à 4

Il s’agit d’une étude ouverte de phase 1b/2 pour évaluer l’innocuité et la tolérance de l’epcoritamab en association avec des agents antinéoplasiques chez des sujets atteints de lymphome non hodgkinien.

L’Epcoritamab est un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1), dirigé contre les antigènes CD3 et CD20, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant en cours de développement.

Le Lénalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3.

L’Ibrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B. Le rôle essentiel de la BTK dans la signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires à la circulation, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré que l’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes ainsi que la migration cellulaire et l’adhésion au substrat in vitro.

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

Le Cyclophosphamide est un agent alkylant de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. Il s’agit d’une « pro-drogue » qui doit être transformée en métabolite actif (4-hydroxyperocyclophosphamide) par oxydation (CYP3A4), lui-même métabolisé en aldophosphamide et acroléine (responsable de la toxicité vésicale). Les métabolites actifs sont responsables de l’activité anti-tumorale : alkylation des brins d’ADN avec formation de ponts intra- ou inter-caténaires aboutissant au blocage de la transcription, de la réplication et donc de la mitose. La cellule entre ainsi en apoptose.

Le Chlorhydrate de doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l’inhibition de la topo-isomérase II, l’intercalation avec les polymérases de l’ADN et de l’ARN, l’inhibition de l’hélicase et la formation de radicaux libres.

Le Polatuzumab Védotine est un conjugué anticorps-médicament composé d’un anticorps monoclonal dirigé contre le CD79b couplé à l’agent cytotoxique monométhyl auristatine E. L’antigène CD79b est présent sur la surface des lymphocytes B prolifératifs dont les cellules du lymphome diffus à grandes cellules B. L’agent cytotoxique monométhyl auristatine E est couplé à l’anticorps monoclonal. Les données non cliniques suggèrent que le conjugué anticorps-médicament se lie aux cellules tumorales exprimant le CD79b. Le conjugué est ensuite internalisé et l’agent cytotoxique est libéré à l’intérieur de la cellule. Le monométhyl auristatine E se lie aux microtubules inhibant la division cellulaire, induisant par la suite une mort cellulaire apoptotique.

Le CC-99282 est un immunomodulateur : il agit en régulant le fonctionnement du système immunitaire.

La phase d’expansion de cette étude comporte7 bras. Cette fiche concerne les bras 1 à 4.

Bras expérimental - Bras 1 : Participants atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute/réfractaire, administration d’épcoritamab, par voie sous-cutanée, à la dose recommandée en association avec du lénalidomide, par voie orale, en cycles de 28 jours

Bras expérimental - Bras 2: Participants atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute/réfractaire, administration d’épcoritamab, par voie sous-cutanée, à la dose recommandée en association avec l’ibrutinib, par voie orale, et le lénalidomide, par voie orale, en cycles de 28 jours.

Bras expérimental - Bras 3: Participants nouvellement diagnostiqués d’un DLBCL naïf de traitement recevront la dose recommandée d’epcoritamab en association avec du polatuzumab vedotin, du rituximab, du cyclophosphamide, du chlorhydrate de doxorubicine (HCl) et de la prednisone (pola-R-CHP) en cycles de 21 jours.

Bras expérimental - Bras 3B: Participants nouvellement diagnostiqués d’un DLBCL naïf de traitement recevront la dose recommandée d’epcoritamab en association avec du polatuzumab vedotin, du rituximab, du cyclophosphamide, du chlorhydrate de doxorubicine (HCl) et de la prednisone (pola-R-CHP), en cycles de 21 jours, jusqu’à toxicité inacceptable, retrait du consentement ou fin du traitement.

Bras expérimental - Bras 4: Participants atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute/réfractaire, administration d’épcoritamab, par voie sous-cutanée, à la dose recommandée en association avec CC-99282 par voie orale.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic de Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) (de novo ou transformé histologiquement à partir d’un lymphome folliculaire (FL) ou d’un lymphome nodal de la zone marginale) avec une maladie CD20+ confirmée histologiquement, y compris les lymphomes suivants selon la classification 2016 de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et documenté dans le rapport de pathologie :
  • DLBCL, non spécifié ailleurs (NOS).
  • Lymphome à cellules B de haut grade avec translocations MYC et BCL-2 et/ou BCL-6 selon OMS 2016 (« double-hit » ou « triple-hit »). Remarque : Lymphomes à cellules B de haut grade NOS ou autres lymphomes double/ triple hit (avec des histologies non compatibles avec le DLBCL) ne sont pas éligibles.
  • Lymphome folliculaire (FL) Grade 3B
• Doit avoir 1 ou plusieurs sites pathologiques mesurables : Une tomographie par émission de positons (TEP)/tomodensitométrie (TDM) démontrant une ou plusieurs lésions TEP-positives ET Au moins 1 lésion ganglionnaire mesurable (axe long > 1,5 cm) ou >= 1 lésion extra-ganglionnaire mesurable (axe long > 1,0 cm) au scanner ou à l’imagerie par résonance magnétique (IRM).

Critères d’exclusion:

• Traitement préalable par epcoritamab ou tout autre anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD20.