[BELLWAVE-010] Etude sur le NEMTABRUTINIB plus VENETOCLAX vs VENETOCLAX + RITUXIMAB en deuxième intention chez les patients atteints d'une leucémie lymphoïde chronique ou d'un ​lymphome lymphocytique en rechute/​réfractaire

Il s’agit d’une étude de phase 3, ouverte et randomisée, pour comparer l’efficacité et l’innocuité du nemtabrutinib (MK-1026) plus vénétoclax par rapport au vénétoclax plus rituximab chez des participants atteints de leucémie lymphoïde chronique ou d’un lymphome à petits lymphocytes récidivant(e)/réfractaire après au moins un traitement antérieur.

Le Nemtabrutinib est un inhibiteur de tyrosine kinase compétitif pour l’ATP ciblant BTK en cours de développement.

Le Vénétoclax déclenche l’apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

L’étude est composée de deux bras randomisés:

Bras expérimental - Nemtabrutinib + Vénétoclax: Administration de nemtrabrutinib, par voie orale, de manière quotidienne, à des doses spécifiées à partir du cycle 1 jour 1 (C1D1) + vénétoclax par voie orale, à des doses de 20 mg jusqu’à 400 mg par jour à partir du cycle 2 jour 1 (C2D1) jusqu’à 2 ans après C2D1 ou jusqu’à maladie évolutive (MP) ou arrêt (cycles de 4 semaines).

Bras comparateur actif - Vénétoclax + Rituximab: Administration de vénétoclax par voie orale, à des doses allant de 20 mg à 400 mg par jour à partir de C1D1 (cycles de 4 semaines) jusqu’à 2 ans + rituximab (ou un biosimilaire) à 375 mg/m^2 jusqu’à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse une fois par cycle tous les 28 jours à partir de C2D1, pour 6 cycles au total. Le traitement se poursuivra jusqu’à progression de la maladie (MP) ou arrêt.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic confirmé de lymphome à petits lymphocytes et maladie active clairement documentée pour initier le traitement.
• Statut de délétion (Del) (17p), statut de mutation de la protéine tumorale 53 (TP53), statut de mutation du gène de la chaîne lourde d’immunoglobuline (IGHV) et résultats de l’état de mutation de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) -C481 requis avant la randomisation pour les participants à la partie 2 uniquement.
• En rechute ou réfractaire à au moins 1 traitement disponible antérieur.
• Avoir au moins 1 marqueur de charge de morbidité.
• A la capacité d’avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

Critères d’exclusion:

• A une infection active par le virus de l’hépatite B/virus de l’hépatite C (VHB/VHC).
• Présente un dysfonctionnement gastro-intestinal (GI) pouvant affecter l’absorption du médicament.
• A un diagnostic de transformation de Richter ou atteinte active du système nerveux central par le lymphome
• A des antécédents de troubles hémorragiques graves (par exemple, hémophilie).
• A reçu un ou plusieurs inhibiteurs antérieurs de BCL2, y compris le vénétoclax ou un inhibiteur non covalent de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi).
• Est actuellement traité avec des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à index thérapeutique étroit, des inducteurs forts ou modérés du cytochrome P450 3A (CYP3A) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A.