Étude du zanzalintinib en association avec une immunothérapie ou d'autres agents chez des participants atteints de tumeurs solides
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Il s'agit d'une étude multicentrique de phase 1b, ouverte, à doses croissantes et avec extension de cohorte, évaluant la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique (PK), l'activité antitumorale préliminaire et l'effet sur les biomarqueurs du zanzalintinib administré seul, et en association avec le nivolumab (doublet), le nivolumab + l'ipilimumab (triplet) et le nivolumab + le relatlimab (triplet), ainsi qu'en association avec le docétaxel et la prednisone chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. L'étude évaluera également l'effet de l'administration de doses répétées de zanzalintinib sur la pharmacocinétique après administration d'une dose unique des substrats sensibles du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP1A2 chez ces mêmes patients.
Lors de la phase d'extension, la sécurité et l'efficacité du zanzalintinib en monothérapie et en association seront évaluées plus en détail dans des cohortes d'extension spécifiques à chaque type de tumeur.
Drugs administered
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Zanzalintinib
Inhibiteur de tyrosine kinases administré par voie orale en cours de développement. -
Nivolumab
Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. -
Ipilimumab
L'ipilimumab, anticorps monoclonal humain (IgG1), interagit avec l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), lequel est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. L'ipilimumab potentialise les cellules T en bloquant spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération et à l'infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action de l'ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T. -
Relatlimab
Le Relatlimab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire LAG-3 (lymphocyte-activation gene-3). Il est utilisé en association avec le nivolumab, dans un traitement combiné vendu sous le nom Opdualag.
Treatment arms
Cohortes d'expansion Zanzalintinib + Nivolumab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab 480 mg IV toutes les 4 semaines. Évalué dans différentes cohortes d'expansion spécifiques à chaque type de tumeur.
Cohortes d'expansion Zanzalintinib + Nivolumab + Ipilimumab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab et à l'ipilimumab. Ipilimumab 1 mg/kg IV toutes les 3 semaines pendant quatre doses ; évalué dans différentes cohortes d'expansion.
Cohortes d'expansion Zanzalintinib en monothérapie : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour en monothérapie ; évalué dans plusieurs cohortes d'expansion spécifiques à chaque type de tumeur.
Cohortes d'expansion Zanzalintinib + Nivolumab + Relatlimab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab et au relatlimab par voie IV ; évalué dans des cohortes d'expansion spécifiques à chaque type de tumeur.
Inclusion criterias
- Tumeur solide confirmée cytologiquement ou histologiquement qui est non résécable, localement avancée ou métastatique
- Participants avec un nccRCC avancé ou métastatique non résécable des sous-types suivants : RCC papillaire, RCC non classifié, et associé à une translocation, déficient en hydratase de fumarate (FH) et déficient en déshydrogénase de succinate (SDH). Parmi les sous-types histologiques éligibles, des caractéristiques sarcomatoïdes sont autorisées
- Aucune thérapie anticancéreuse systémique antérieure n'est autorisée, sauf la thérapie adjuvante ou néoadjuvante si la récidive de la maladie est survenue au moins 6 mois après la dernière dose
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- Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 tels que déterminés par l'investigateur
- Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5 à partir des AE(s) liés à tout traitement antérieur, sauf si les AE(s) sont jugés cliniquement non significatifs par l'investigateur et/ou stables sous thérapie de soutien
- Fonction adéquate des organes et de la moelle
- Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
- Matériel de tissu tumoral archivés, si disponible, ou tissu tumoral frais s'il peut être obtenu en toute sécurité
- Les participants fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces
- Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage
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Exclusion criterias
- Traitement antérieur avec zanzalintinib, nivolumab, ipilimumab ou relatlimab
- Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne à moins d'être adéquatement traitées par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude
- Pour la cohorte 6 (nccRCC, 1L) : Participants avec carcinome chromophobe, carcinome médullaire rénal, ou nccRCC pur du canal collecteur
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- Toute autre malignité active dans les deux ans précédant la première dose du traitement de l'étude, sauf pour les cancers cutanés superficiels, ou les tumeurs localisées de bas grade jugées guéries et non traitées par thérapie systémique. Le cancer de la prostate diagnostiqué par incident est autorisé s'il est évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6
- Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude
- Maladie intercurrente significative ou récente non contrôlée
- Tout médicament complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude
- Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux, sauf pour les inhibiteurs directs spécifiés du facteur Xa
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Radiothérapie externe antérieure pour métastases osseuses dans les 2 semaines, pour d'autres sites tumoraux dans les 4 semaines, et thérapie au radium-223 antérieure dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude, sauf indication contraire
- Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 460 ms pour les femmes et > 450 ms pour les hommes selon l'électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude
- Participants avec une insuffisance surrénalienne mal traitée
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- Required conditions
- Required histologic types
- Required disease stage
- Required number of previous lines of therapy for current stage of disease
- Required previous treatments at advanced or metastatic stage
- Minimum age
Investigating sites
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Sponsors
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