[RIVER-81] Sécurité et efficacité de l'association RVU120 et vénétoclax dans le traitement de la LAM en rechute ou réfractaire
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L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance, l’efficacité, la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) du RVU120 administré en association avec le vénétoclax chez des patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire à un traitement antérieur par vénétoclax et un agent hypométhylant. L’étude comporte trois parties. La première partie vise à identifier les doses de RVU120 et de vénétoclax considérées comme sûres et bien tolérées. La deuxième partie évaluera la sécurité et l’efficacité des doses sélectionnées. Enfin, la troisième partie constitue une cohorte de confirmation où les patients seront traités aux mêmes doses que celles évaluées dans la deuxième partie.
Drugs administered
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RVU120
Le RVU120 est un inhibiteur de kinases en cours de développement qui cible CDK8 et CDK19. Ces enzymes (CDK8/CDK19) participent à la régulation de la transcription des gènes impliqués dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses. RVU120 bloque ces kinases, ce qui perturbe l’expression de gènes pro-tumoraux, freine la prolifération des cellules cancéreuses et peut favoriser la différenciation ou la mort des cellules tumorales. -
Vénétoclax
Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.
Treatment arms
RVU120 + Venetoclax (EXPÉRIMENTAL) : Ce bras expérimental associe des gélules orales de RVU120 (125 ou 250 mg administrées un jour sur deux du jour 1 au jour 13 de chaque cycle de 21 jours) à des comprimés oraux de vénétoclax (200 ou 400 mg une fois par jour du jour 1 au jour 14). Il évalue la sécurité, la tolérance et l’efficacité chez des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire après un traitement par vénétoclax et un agent hypométhylant.
Inclusion criterias
- Les patients ne doivent disposer d'aucune autre option thérapeutique susceptible d'apporter un bénéfice clinique.
- Les patients doivent avoir un diagnostic de LAM (selon la classification OMS 2022).
- Les patients doivent présenter une LAM en rechute ou réfractaire (selon les critères ELN 2022).
- Les patients doivent avoir présenté un échec au traitement de première ligne par vénétoclax associé à un agent hypométhylant.
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- Les patients doivent présenter une fonction organique terminale adéquate, définie comme suit : GB < 25 x 10⁹/L le jour 1 précédant la première dose du médicament à l'étude Numération plaquettaire > 10 000/µL le jour 1 précédant la première dose du médicament à l'étude AST (aspartate transaminase) et ALT (alanine transaminase) ≤ 3 x LSN (limite supérieure de la normale) Bilirubine totale ≤ 3 x LSN Clairance de la créatinine (formule de Cockcroft et Gault) ≥ 50 mL/min La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est ≥ 40 % à l'électrocardiographie.
- Les patients doivent présenter un score de performance ECOG de 0 à 2.
- Les sujets doivent être capables de comprendre et disposés à signer un formulaire de consentement éclairé écrit et à suivre les procédures liées à l'étude.
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Exclusion criterias
- La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), sous-type M3 de la leucémie myéloïde aiguë (LMA).
- Leucémie active du SNC (système nerveux central)
- Traitement antérieur par thérapie ciblée CDK8 et/ou CDK19
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- Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude
- Greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 120 jours précédant la première administration du médicament à l'étude
- En cours de grossesse ou d'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première administration du médicament à l'étude.
- Une maladie intercurrente non contrôlée susceptible de limiter l'espérance de vie ou la capacité à mener à bien l'étude est corrélée à une maladie concomitante. Ceci inclut, sans toutefois s'y limiter : 1. Une réaction du greffon contre l'hôte (GVH) aiguë active de grade ≥ 2 ou nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique pour traiter une GVH. 2. Des signes d'infection bactérienne, fongique ou virale systémique en cours ou non contrôlée, et des affections inflammatoires aiguës (y compris une pancréatite). 3. Une maladie hépatique significative en cours, telle qu'une cirrhose, une atteinte hépatique médicamenteuse, une hépatite active ou une hépatite B et/ou C chronique persistante. 4. Une pneumopathie médicamenteuse en cours. 5. Un dysfonctionnement cardiaque significatif, défini comme un infarctus du myocarde survenu dans les 12 mois précédant la première administration du médicament à l'étude, une insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification NYHA (New York Heart Association), des troubles du rythme cardiaque non contrôlés ou un angor mal contrôlé. 6. Des antécédents d'arythmie ventriculaire ou un intervalle QTc ≥ 470 ms (formule de Bazett). 7. Des antécédents de cancers autres que… LMA, sauf en cas d'absence de maladie depuis 5 ans ou plus ou d'antécédents de carcinome basocellulaire de la peau, de carcinome épidermoïde non métastatique de la peau, de carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie, et de découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (stade T1a ou T1b du TNM)
- Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale susceptible de modifier significativement l'absorption du RVU120 et/ou du vénétoclax
- La prise de médicaments, de compléments alimentaires à base de plantes ou d'autres substances (y compris le tabac) connues pour être de puissants inhibiteurs, des inducteurs modérés/puissants ou des substrats sensibles du CYP1A2
- La prise de tout médicament, médicament en vente libre, aliment ou supplément à base de plantes connu pour être un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 ou de la P-gp (glycoprotéine P).
- Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants des formulations RVU120 ou vénétoclax
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- Required conditions
- Required histologic types
- Required central nervous system lesions
- Required renal function statuses
- Required number of previous lines of therapy
- Required previous treatments
- Excluded previous treatments
- Maximum ECOG
- Minimum age
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Acute leukemia
-
Acute myeloid leukemia (AML)
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None
Treated / Controled
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> 60 ml/min
50-60 ml/min
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1
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Chemotherapy
Targeted therapy
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Systemic Treatment-Naive
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2 - Ambulatory and capable of all selfcare but una...
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18
Investigating sites
8 sites are currently running this trial
Sponsors
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