Étude de l'administration orale d'AG-120 chez des sujets atteints d'hémopathies malignes avancées présentant une mutation IDH1
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L’objectif de cette étude multicentrique de phase I est d’évaluer la sécurité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité clinique de l’AG-120 dans les hémopathies malignes avancées porteuses d’une mutation IDH1. La première partie de l’étude est une phase d’escalade de dose au cours de laquelle des cohortes de patients recevront des doses orales croissantes d’AG-120 afin de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase II. La seconde partie de l’étude est une phase d’expansion de dose au cours de laquelle quatre cohortes de patients recevront de l’AG-120 afin d’évaluer plus précisément la sécurité, la tolérance et l’activité clinique de la dose recommandée pour la phase II. De plus, l’étude comprend une sous-étude évaluant la sécurité et la tolérance, l’activité clinique, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’AG-120 chez des sujets atteints d’un syndrome myélodysplasique en rechute ou réfractaire porteur d’une mutation IDH1. La durée prévue du traitement à l’étude s’étend jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Drugs administered
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AG-120
L'AG-120 (Ivosidenib) est un inhibiteur ciblé de l’IDH1 muté en cours de développement. Il réduit ainsi les niveaux de 2-HG et permet aux cellules leucémiques de différencier et mourir normalement.
Treatment arms
AG-120 (EXPÉRIMENTAL) : L’AG-120 est administré quotidiennement par voie orale, en monothérapie, pendant un cycle de 28 jours. Ce volet expérimental évalue la sécurité, la pharmacocinétique et l’activité clinique de l’AG-120. Les patients peuvent poursuivre le traitement jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité inacceptable ou réalisation d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Inclusion criterias
- Les sujets doivent présenter une hémopathie maligne avancée avec mutation du gène IDH1 R132 documentée sur la base d'une évaluation locale ou centrale.
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- Taux de plaquettes ≥ 20 000/µL (les transfusions pour atteindre ce niveau sont autorisées).
- Le sujet doit être âgé de ≥18 ans.
- Les sujets doivent accepter de subir des biopsies de moelle osseuse en série, des prélèvements de sang périphérique et des prélèvements d'urine au cours de l'étude.
- Les sujets doivent avoir un score ECOG PS de 0 à 2.
- Les sujets doivent avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent les valeurs suivantes : aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 × LSN, sauf si elles sont considérées comme dues à une maladie leucémique, et bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elles sont considérées comme dues à la maladie de Gilbert ou à une maladie leucémique.
- Les sujets doivent avoir une fonction rénale adéquate, comme en témoignent une créatinine sérique ≤ 2,0 × LSN ou une clairance de la créatinine > 40 mL/min basée sur le débit de filtration glomérulaire (DFG) de Cockcroft-Gault.
- Les sujets doivent être rétablis de tout effet toxique cliniquement significatif d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou de toute autre thérapie antérieure destinée au traitement du cancer.
- Les sujets féminins en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement et le premier jour d'administration du médicament à l'étude.
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Exclusion criterias
- Les sujets ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 60 jours précédant la première administration d'AG-120, ou sous traitement immunosuppresseur après une GCSH au moment de la sélection, ou présentant une réaction du greffon contre l'hôte (GVH) cliniquement significative, sont exclus. (L'utilisation d'une dose stable de corticoïdes oraux après une GCSH et/ou topiques pour une GVH cutanée en cours est autorisée.)
- Les sujets présentant des symptômes cliniques évoquant une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou une leucémie du SNC connue doivent faire l'objet d'un examen. L'analyse du liquide céphalo-rachidien n'est requise qu'en cas de suspicion clinique d'atteinte du SNC par la leucémie lors du dépistage.
- Les sujets présentant des complications graves et immédiatement mortelles de la leucémie telles que des saignements incontrôlés, une pneumonie avec hypoxie ou choc, et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
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- Les sujets ayant reçu un traitement anticancéreux systémique ou une radiothérapie moins de 14 jours avant le premier jour d'administration du médicament à l'étude. (L'hydroxyurée est autorisée avant l'inclusion et après le début du traitement par AG-120).
- Les sujets ayant reçu un agent expérimental moins de 14 jours avant le premier jour d'administration du médicament à l'étude.
- Les femmes enceintes ou allaitantes.
- Les sujets présentant une infection grave active ou une fièvre inexpliquée >38,5°C lors des visites de sélection ou le premier jour de l'administration du médicament à l'étude (à la discrétion de l'investigateur, les sujets présentant une fièvre tumorale peuvent être inclus).
- Les sujets présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou une FEVG < 40 % par échocardiographie (ECHO) ou par acquisition multi-synchronisée (MUGA) dans les 28 jours environ du C1D1.
- Sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.
- Sujets présentant une angine de poitrine instable ou non contrôlée connue.
- Sujets ayant des antécédents connus d'arythmies ventriculaires graves et/ou non contrôlées.
- Sujets présentant une angine de poitrine instable ou non contrôlée connue.
- Les sujets présentant un intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 450 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques.
- Les patients prenant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT
- Sujets présentant une infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une hépatite B ou C active.
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- Required conditions
- Required histologic types
- Required genetic anomalies
- Required number of previous lines of therapy
- Maximum ECOG
- Minimum age
-
Acute leukemia
-
Acute myeloid leukemia (AML)
-
IDH1/2
-
None
1
2
3 or more
-
2 - Ambulatory and capable of all selfcare but una...
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18
Investigating sites
3 sites are currently running this trial
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