[MK-1045-007] Essai clinique du MK-1045 et du rituximab chez les personnes atteintes d'un lymphome folliculaire

Drugs administered

• MK-1045 (CN201)
  Le MK-1045 (CN201) est un activateur bispécifique des lymphocytes T, appelé T-cell engager en cours de développement. Une partie du MK-1045 se fixe sur le CD19, une protéine présente à la surface de nombreuses cellules B, notamment certaines cellules malignes. L'autre partie se fixe sur le CD3, présent sur les lymphocytes T, et les rapproche des cellules tumorales. Cette proximité favorise l'activation des lymphocytes T et leur capacité à détruire les cellules B ciblées.
• Rituximab
  Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d'action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l'étude princeps ayant permis l'extension d'AMM pour le rituximab lorsqu'il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.
• Chlorhydrate de bendamustine
  L'action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine est essentiellement basée sur l'établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l'ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l'ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.
• Cyclophosphamide
  Agent alkylant de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. Il s'agit d'une "pro-drogue" qui doit être transformée en métabolite actif (4-hydroxyperocyclophosphamide) par oxydation (CYP3A4), lui-même métabolisé en aldophosphamide et acroléine (responsable de la toxicité vésicale). Les métabolites actifs sont responsables de l'activité anti-tumorale : alkylation des brins d'ADN avec formation de ponts intra- ou inter-caténaires aboutissant au blocage de la transcription, de la réplication et donc de la mitose. La cellule entre ainsi en apoptose.
• Vincristine
  La vincristine est un agent cytostatique appartenant à la famille des "vinca alcaloïdes", isolée à partir de la pervenche de Madagascar. Elle inhibe la polymérisation de la tubuline en microtubules, ce qui bloque la division cellulaire et provoque la mort cellulaire.
• Doxorubicine
  La doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l'inhibition de la topo-isomérase II, l'intercalation avec les polymérases de l'ADN et de l'ARN, l'inhibition de l'hélicase et la formation de radicaux libres.

Treatment arms

Partie 1 : MK-1045 plus rituximab (ou biosimilaire) (EXPÉRIMENTAL) : Les participants reçoivent des doses croissantes de MK-1045 (2 à 90 mg) une fois par semaine pendant une durée maximale de 12 mois, associées à du rituximab (ou biosimilaire) à la dose de 375 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant une durée maximale de 6 mois. Cohorte expérimentale d’escalade de dose.

Partie 2 : MK-1045 plus rituximab (ou biosimilaire) (EXPÉRIMENTAL) : Les participants reçoivent du MK-1045 à la dose déterminée dans la partie 1 une fois par semaine pendant une durée maximale de 12 mois, associées à du rituximab (ou biosimilaire) à la dose de 375 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant une durée maximale de 6 mois. Cohorte expérimentale d’expansion de dose.

Partie 2 : Chimiothérapie au choix du médecin associée au rituximab (ou biosimilaire) (EXPÉRIMENTAL) : Les participants reçoivent une chimiothérapie au choix du médecin (bendamustine les jours 1 et 2 toutes les 4 semaines, ou CHOP toutes les 3 semaines, ou CVP toutes les 3 semaines) pendant un maximum de 6 cycles, associée au rituximab (ou biosimilaire) à la dose de 375 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Comparateur expérimental : chimiothérapie associée au rituximab.

Inclusion criterias

• A une lymphome folliculaire classique (FL) positif pour le cluster de différenciation (CD)19 et CD20, prouvé par biopsie, précédemment non traité, avec un stade Ann Arbor II-IV et un score de l'Indice pronostique international du lymphome folliculaire (FLIPI) de 2-5.
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Exclusion criterias

• A reçu une thérapie anticancéreuse systémique ou une radiothérapie antérieure pour le FL.
• A un lymphome folliculaire à grandes cellules B ou tout autre sous-type de FL autre que le FL classique.
• A un FL qui s'est transformé en un type de lymphome plus agressif.
• Antécédents ou présence de maladies du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinentes.
• A un lymphome du SNC actif connu ou une implication.
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