Une étude visant à examiner les effets d'une nouvelle thérapie, le linvoseltamab, en association avec d'autres traitements anticancéreux chez les patients adultes atteints d'un myélome multiple résistant aux traitements standards actuels.
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Cette étude évalue un médicament expérimental, le linvoseltamab, en association avec d'autres traitements pour le myélome multiple, un cancer du sang. Le linvoseltamab a déjà été étudié en monothérapie (sans autres traitements anticancéreux) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute après des thérapies antérieures et nécessitant un nouveau traitement.
Lors de l'étude initiale, certains patients traités par linvoseltamab ont présenté une amélioration de leur myélome, y compris des rémissions complètes (absence totale de cellules myélomateuses dans l'organisme).
Cette étude est la première à associer le linvoseltamab à d'autres traitements anticancéreux.
L'objectif principal est de déterminer si le linvoseltamab peut être administré en toute sécurité en association avec d'autres traitements anticancéreux et, le cas échéant, quelle dose de linvoseltamab est optimale pour chaque association.
Drugs administered
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Linvoseltamab
Le Linvoseltamab est un anticorps bispécifique en cours de développement. Il cible BCMA et CD3. Il se fixe sur la protéine BCMA présente à la surface des cellules de myélome et simultanément sur CD3, une molécule des lymphocytes T. -
Cemiplimab
Le cémiplimab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type G4 (IgG4) qui se lie au récepteur de mort cellulaire programmé-1 (PD-1) et bloque son interaction avec ses ligands PD-L1 et PD-L2. L'engagement de PD-1 avec ses ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés par des cellules présentatrices d'antigène et qui peuvent être exprimés par des cellules tumorales et / ou d'autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de la fonction des cellules T, telle que la prolifération, la sécrétion de cytokines et l’activité cytotoxique. Le cémiplimab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, en bloquant la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2. -
Cevostamab
Le cevostamab est un anticorps bispécifique anti-CD3 × FcRH5 en cours de développement. Il se fixe sur FcRH5 (une protéine présente sur les cellules du myélome), et sur CD3 (présent sur les lymphocytes T) permettant de mettre en contact les lymphocytes T avec les cellules cancéreuses, afin que le système immunitaire les détruise. -
Fianlimab
Le Fianlimab est un anticorps monoclonal anti-LAG-3 en cours de développement. Il cible la protéine LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3), un « checkpoint immunitaire » qui freine l’activité des lymphocytes T. -
Nirogacestat
Le Nirogacestat est une thérapie ciblée de type inhibiteur de la gamma-sécrétase. Cette enzyme active notamment la voie NOTCH, impliquée dans la croissance cellulaire. En bloquant cette voie, le médicament ralentit la prolifération des cellules tumorales.
Treatment arms
Cohorte 7 : Linvoseltamab + Fianlimab (EXPÉRIMENTALE) : Linvoseltamab + Fianlimab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du fianlimab administrés conformément au protocole.
Cohorte 8 : Linvoseltamab + Cemiplimab (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Cemiplimab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du cemiplimab administrés conformément au protocole.
Cohorte 9 : Linvoseltamab + Nirogacestat (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Nirogacestat : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du nirogacestat administrés conformément au protocole.
Cohorte 10 : Linvoseltamab + Cevostamab (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Cevostamab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du cevostamab administrés conformément au protocole.
Inclusion criterias
- Cohorte 9 : MMRR progressive chez des participants avec maladie réfractaire à triple classe (anticorps anti-CD38, IMiD, PI) après au moins 3 lignes de traitement
- Cohortes 7 et 8 : RRMM présentant une évolution progressive de la maladie et ayant reçu au moins trois lignes de traitement, dont au moins un anticorps anti-CD38, un IMiD et un PI, ou une maladie réfractaire à trois classes de médicaments (anticorps anti-CD38, IMiD, PI)
- Cohorte 10 : MMRR progressive après au moins 3 lignes de traitement, y compris une exposition à au moins 1 anticorps anti-CD38, 1 IMiD et 1 PI
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- Les participants doivent avoir une maladie mesurable telle que définie dans le protocole selon les critères de consensus de l'IMWG
- Cohortes 7 et 8 : Chez les participants ne présentant aucune maladie mesurable par les paramètres biochimiques [protéine M sérique ou urinaire, ou chaîne légère libre (CLL) sérique impliquée], la présence d'au moins un plasmocytome des tissus mous d'un diamètre unique ≥ 2 cm
- Espérance de vie d'au moins 6 mois
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
- Clairance de créatinine, fonction hématologique et fonction hépatique adéquates, telles que définies dans le protocole
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Exclusion criterias
- Cohorte 8: Traitement antérieur avec des agents anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Une exposition antérieure à des thérapies vaccinales ou à d'autres thérapies modulant les points de contrôle immunitaires, telles que des anticorps anti-antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), est autorisée, comme décrit dans le protocole
- Cohorte 7 : Traitement antérieur avec des agents anti-gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG-3). Une exposition antérieure à des thérapies vaccinales ou à d'autres thérapies modulant les points de contrôle immunitaires, telles que des anticorps anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), est autorisée, comme décrit dans le protocole
- Diagnostic de leucémie à cellules plasmatiques, amyloïdose primaire à chaînes légères (excluant l'amyloïdose associée au myélome), macroglobulinémie de Waldenström (lymphome lymphoplasmocytaire) ou syndrome POEMS (Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, Protéine monoclonale et Changements cutanés)
- Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques et autologues, tels que décrits dans le protocole
- Participants avec des lésions cérébrales MM connues ou une implication méningée
- Sauf indication contraire dans un sous-protocole spécifique, traitement antérieur avec une immunothérapie basée sur les cellules T dirigée contre l'antigène de maturation des cellules B (BCMA), anticorps bispécifiques et cellules T CAR BCMA (Remarque : les conjugués anticorps-médicament BCMA ne sont pas exclus)
- Cohorte 10: Traitement antérieur avec cevostamab ou un autre agent ayant la même cible [Récepteur cristallisable fragment-like 5 (FcRH5)]
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- Vaccination vivante ou atténuée dans les 28 jours précédant la première administration du régime médicamenteux de l'étude avec un vecteur ayant un potentiel réplicatif
- Traitement avec toute thérapie anti-myélome systémique dans les 5 demi-vies ou dans les 21 jours précédant la première administration du régime médicamenteux de l'étude, selon la durée la plus courte
- Cohorte 10: Infection active connue ou suspectée par le virus Epstein-Barr (EBV)
- Cohorte 9: Intervalle QT anormal corrigé par la formule de Fridericia (QTcF), comme décrit dans le protocole
- Cohorte 9: Utilisation en cours ou utilisation anticipée d'aliments ou de médicaments connus pour être de forts/modérés inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4, ou de forts inducteurs du CYP3A dans les 14 jours précédant la première dose de nirogacestat
- Cohorte 9: Utilisation de médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QT/QTcF, y compris les antiarythmiques de classe Ia et III au moment du consentement éclairé
- Cohortes 7 et 8: Antécédents de transplantation d'organe solide
- Fraction d'éjection cardiaque <40 % par échocardiogramme (Echo) ou scan MUGA (Multigated Acquisition)
- Cohorte 7 et 8: Preuves en cours ou récentes (dans les 2 ans) d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs, comme décrit dans le protocole
- Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive, condition neurodégénérative ou trouble du mouvement du système nerveux central (SNC) ou participants avec des antécédents de convulsions dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude
- Cohorte 9: Syndrome de malabsorption connu ou condition gastro-intestinale (GI) existante pouvant altérer l'absorption de nirogacestat ; l'administration de nirogacestat par sonde nasogastrique ou tube de gastrostomie n'est pas autorisée
- Cohorte 7 et 8: Antécédents d'événements indésirables médiés par le système immunitaire de grade ≥3 (à l'exclusion des endocrinopathies entièrement contrôlées par un traitement hormonal) dus à des thérapies antérieures par inhibiteurs de points de contrôle
- Cohorte 10: Antécédents connus d'hémophagocytose lymphohistiocytique/syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS)
- Cohorte 8: Encéphalite ou méningite dans l'année précédant l'inscription
- Cohorte 8: Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (par exemple, fibrose pulmonaire idiopathique ou pneumonie organisée), de pneumonite active non infectieuse ayant nécessité des doses immunosuppressives de glucocorticoïdes pour aider à la gestion, ou de pneumonite dans les 5 dernières années. Un antécédent de pneumonite radique dans le champ de radiation est autorisé tant que la pneumonite a été résolue ≥6 mois avant l'inscription
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- Required conditions
- Required histologic types
- Required histologic sub types
- Required number of previous lines of therapy
- Required previous treatments
- Excluded previous treatments
- Maximum ECOG
- Minimum age
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