[EMBOLD PanTumor-101] Étude du GSK5764227 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

Drugs administered

• GSK5764227
  Le GSK5764227 est un conjugué anticorps‑médicament (ADC) conçu pour cibler la protéine B7‑H3 en cours de développement.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Atezolizumab
  L'atezolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. L’atezolizumab a été conçu pour ne pas générer de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Durvalumab
  Le durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ ) entièrement humain, à haute affinité qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1) tout en laissant intacte l’interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales.
• Cetuximab
  Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier le contrôle de la prolifération cellulaire tumorale. L'engagement de l'EGFR par le cetuximab provoque son internalisation, réduisant ainsi la signalisation médiée par celui-ci. Enfin, le cetuximab lié à l'EGFR peut déclencher une cytotoxicité dépendante de l'anticorps, induisant la lyse des cellules tumorales.
• Bevacizumab
  Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Treatment arms

Phase 1a : Escalade de dose - Monothérapie par GSK5764227 : Bras d’escalade de dose expérimental en monothérapie évaluant la sécurité, la tolérance, l’activité clinique et la pharmacocinétique du GSK5764227 chez des participants adultes atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques qui ont progressé ou sont devenus intolérants à tous les traitements standards disponibles.

Phase 1a - Escalade de dose - Thérapie combinée : Bras expérimental d’escalade de dose combinée évaluant la sécurité, la tolérance, l’activité clinique et la pharmacocinétique du GSK5764227 administré avec une chimiothérapie au platine et des anticorps de point de contrôle/ciblés chez des adultes atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques ayant reçu ≤ 3 lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique.

Phase 1b - Optimisation/expansion de la dose : Bras expérimental d’optimisation/expansion de la dose évaluant la sécurité, la tolérance, l’activité clinique et la pharmacocinétique du GSK5764227, seul et en association avec l’atézolizumab, chez des participants adultes atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques afin de déterminer la dose recommandée pour la phase 2.

Inclusion criterias

• Participants présentant des tumeurs solides avancées/métastatiques confirmées histologiquement
• Pour l’escalade de dose en monothérapie : les participants doivent avoir progressé ou être devenus intolérants à tous les traitements SOC disponibles.
• Au moins une des associations thérapeutiques/monothérapies suivantes (a, b, c ou d) est cliniquement indiquée : 1. Atezolizumab, durvalumab ou pembrolizumab en association avec du cisplatine ou du carboplatine (uniquement pour l’association 1). 2. Atezolizumab, durvalumab ou pembrolizumab en monothérapie (uniquement pour l’association 2). 3. Bévacizumab en monothérapie (uniquement pour l’association 3). 4. Cétuximab en monothérapie (uniquement pour l’association 4).
• Pour l'escalade de dose combinée : les participants doivent avoir reçu 3 lignes ou moins de traitement anticancéreux systémique antérieur dans un contexte avancé/métastatique
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Exclusion criterias

• Traitement antérieur par orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd ou d'autres agents ciblant B7-H3.
• Tumeur cérébrale primitive ou preuve de métastase cérébrale (sauf si les critères suivants sont remplis simultanément : absence de symptômes ; état médical stable pendant au moins 4 semaines avant la première administration ; absence de traitement aux stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la première administration ; et absence de déplacement de la ligne médiane dû à un engagement cérébral) ; ou progression non traitée due à une métastase cérébrale ou à une tumeur cérébrale primitive pendant ou après le dernier traitement avant la sélection ; ou preuve d’atteinte méningée/du tronc cérébral ; ou preuve de compression de la moelle épinière (détectée par examen radiographique, symptomatique ou non).
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