Étude de phase 1/2 du VS-7375 chez des patients atteints de tumeurs solides mutées KRAS G12D

Drugs administered

• Cetuximab
  Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier le contrôle de la prolifération cellulaire tumorale. L'engagement de l'EGFR par le cetuximab provoque son internalisation, réduisant ainsi la signalisation médiée par celui-ci. Enfin, le cetuximab lié à l'EGFR peut déclencher une cytotoxicité dépendante de l'anticorps, induisant la lyse des cellules tumorales.
• VS -7375
  Le VS -7375 est une thérapie ciblée en cours de développement qui inhibe spécifiquement KRAS G12D, une mutation oncogénique impliquée dans plusieurs cancers Elle cible la protéine KRAS portant la mutation G12D et vise à bloquer les signaux de KRAS qui favorisent la prolifération et la survie des cellules tumorales.
• Gemcitabine
  La gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l'ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l'ADN.
• Nab-Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l'albumine afin de faciliter l'absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

Treatment arms

Étude d'extension de dose de VS-7375 en monothérapie – Adénocarcinome pancréatique (PDAC) : EXPÉRIMENTALE : Évaluer l'efficacité du VS-7375 à la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.

Étude d'escalade de dose de VS-7375 + cétuximab : EXPÉRIMENTALE : Caractériser la sécurité et la tolérance de doses croissantes de VS-7375 en association avec le cétuximab et déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique (PDAC), d'un cancer des voies biliaires (BTC) ou d'un cancer colorectal (CCR) avancé ou métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.

Étude d'escalade de dose de VS-7375 + Gemcitabine/Nab-paclitaxel : EXPÉRIMENTALE : Caractériser la sécurité et la tolérance de doses croissantes de VS-7375 en association avec la gemcitabine/nab-paclitaxel et déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique avancé ou métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.

Étude d'extension de dose VS-7375 + Gemcitabine/Nab-paclitaxel : EXPÉRIMENTALE : Évaluation de l'efficacité du VS-7375 en association avec la gemcitabine/nab-paclitaxel à la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) chez les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.

Interactions médicamenteuses entre le VS-7375, le midazolam et le répaglinide : EXPÉRIMENTALE : Évaluation des interactions médicamenteuses du VS-7375 en association avec le midazolam et le répaglinide chez les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique avancé ou métastatique, d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ou d'un cancer colorectal (CCR) porteurs de la mutation KRAS G12D.

VS-7375 Biopsie sérielle : EXPÉRIMENTAL : Caractériser l'activité anticancéreuse préliminaire du VS-7375 chez les participants atteints d'un PDAC métastatique ayant reçu 2 ou 3 traitements antérieurs, en corrélation avec les biomarqueurs obtenus par biopsie.

Inclusion criterias

• Patients atteints d’un PDAC localement avancé ou métastatique porteur de la mutation KRAS G12D.
• Preuve histologique ou cytologique de tumeur solide localement avancée, non résécable ou métastatique portant une mutation KRAS G12D.
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Exclusion criterias

• Antécédents de traitement avec des inhibiteurs directs de RAS.
• Métastases du système nerveux central (SNC) connues, symptomatiques, non traitées ou en progression active.
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