[BETWEEN] Bévacizumab bihebdomadaire + Trifluridine/Tipiracil pour réduire la neutropénie de grade 3-4 chez les patients atteints de mCRC

Drugs administered

• Trifluridine/Tipiracil
  Le Trifluridine-tipiracil (Lonsurf) est une association de deux substances: La Trifluridine : agent cytotoxique qui s’intègre dans l’ADN des cellules cancéreuses et empêche leur multiplication. Le Tipiracil : il empêche la dégradation de la trifluridine, ce qui augmente son efficacité dans l’organisme. Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l’ADN, interfèrant ainsi avec les fonctions de l’ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses. Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C’est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.
• Bevacizumab
  Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Treatment arms

Bras A (expérimental) - Trifluridine/tipiracil et bevacizumab en administration bihebdomadaire (EXPÉRIMENTAL) : Administration bihebdomadaire (expérimentale) de trifluridine/tipiracil à la dose de 35 mg/m² par voie orale deux fois par jour du jour 1 au jour 5 et du jour 15 au jour 19, associée à du bevacizumab à la dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Bras expérimental.

Bras B (témoin) - Trifluridine/tipiracil et bevacizumab en administration conventionnelle (COMPARATEUR ACTIF) : Administration conventionnelle (comparateur actif) de trifluridine/tipiracil à la dose de 35 mg/m² par voie orale deux fois par jour du jour 1 au jour 5 et du jour 8 au jour 12, associée à du bevacizumab à la dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Inclusion criterias

• adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement
• maladie de stade IV
• Antécédents de chimiothérapie avec chacun des agents suivants : fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan, thérapie anti-VEGF (bévacizumab, aflibercept) et thérapie anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab pour les tumeurs avec RAS et/ou BRAF de type sauvage).
• État mutationnel connu des gènes BRAF et RAS, et statut d'instabilité microsatellitaire/déficit de réparation des mésappariements (MSI/dMMR)
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Exclusion criterias

• Antécédents médicaux ou signes de métastases du SNC à l'examen physique, sauf si elles ont été traitées de manière adéquate (par exemple, métastases du SNC non irradiées, crises d'épilepsie non contrôlées par un traitement médical standard, patients stables sans signe de progression pendant au moins 28 jours avant l'inclusion).
• Maladie localisée ou localement avancée (stades I à III)
• Carcinomatose symptomatique avec symptômes occlusifs ou ascite nécessitant une paracentèse
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