MOSUNETUZUMAB - LENALIDOMIDE par rapport aux choix de l'investigateur chez les patients atteints de lymphome de la zone marginale en rechute ou réfractaire

Il s’agit d’une étude de phase III, multicentrique, ouverte, randomisée et contrôlée évaluant le mosunetuzumab-lénalidomide par rapport aux choix de l’investigateur chez les patients atteints de lymphome de la zone marginale en rechute ou réfractaire.

Le Mosunetuzumab est un anticorps bispécifique anti-CD20/CD3 engageant les lymphocytes T ciblant les lymphocytes B exprimant CD20 en cours de développement.

Le Lénalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 .

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

La Bendamustine possède une action anti-néoplasique et cytocide, essentiellement basée sur l’établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l’ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l’ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.

Le CHOP est un protocole de chimiothérapie composé de cyclophosphamide, de doxorubicine, de vincristine et de la prednisone.

L’étude est composée de deux bras:

Bras 1 - Bras expérimental : Mosunetuzumab-Lénalidomide:

• Mosunetuzumab par voie sous-cutanée, pendant le cycle 1 (cycle de 21 jours), selon un schéma posologique progressif, 5 mg le jour 1, 45 mg le jour 8 et 45 mg le jour 15, puis pendant les cycles 2 à 12 (cycles de 28 jours) à la dose 45 mg au jour 1.
• Lénalidomide par voie orale, à la dose de 20 mg/jour du jour 1 au jour 21 des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours).

Bras 2 - Bras de comparaison - Rituximab-Lénalidomide: Administration de Lénalidomide par voie orale à la dose de 20 mg/jour, du jour 1 à 21 du cycle 1 au cycle 6 + Rituximab 375 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1 du cycle 1, puis par voie sous-cutanée (1 400 mg, dose forfaitaire) à J1 des cycles 2 à 12. (cycles de 28 jours).

Bras 3 - Bras de comparaison - Rituximab-Bendamustine: Administration de Bendamustine par voie intraveineuse à la dose de 70 ou 90 mg/m² (selon le jugement de l’investigateur) au J1 et J2 pendant 6 cycles + Rituximab à la dose de 375 mg/m2 par voie intraveineuse au cycle 1 Jour 1, puis sous-cutanée (1 400 mg, dose forfaitaire) à J1 des cycles 2 à 6 puis à J1 de trois cycles supplémentaires de 56 jours ( C7 à C9). Pour les patients en réponse complète (RC) à 3 cycles, la Bendamustine et le Rituximab pourraient être arrêtés après 4 cycles à la discrétion de l’investigateur. Si la Bendamustine est arrêtée, alors le Rituximab doit également être omis pour C5 et C6 (cycles de 28 jours).

Bras 4 - Bras de comparaison - Rituximab-CHOP : Administration de CHOP, à la dose dose standard, par voie intraveineuse, du cycle 1 au 6 + Rituximab à la dose de 375 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1 du cycle 1, puis par voie sous-cutanée (1 400 mg, dose forfaitaire) à J1 des cycles 2 à 6, puis à J1 de trois cycles supplémentaires de 56 jours (C7 à C9) (cycles de 21 jours).

Critères d’inclusion:

• Présenter un diagnostic de lymphome de la zone marginale (LZM), de sous-type extraganglionnaire (LZM) ou splénique (LZSM, selon le score de Matutes et l’expression de CD20 + CD11c + CD180 + CD43 + CD200, validé par une revue centralisée) ou ganglionnaire (LZNM). En cas de dissémination importante, le LZM disséminé (tel qu’évalué par l’investigateur ; veuillez contacter le promoteur pour toute question) sera considéré comme un LZM disséminé et inclus dans le sous-type LZNM.
• Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur et au maximum trois lignes de traitement antérieures. Ces lignes antérieures doivent inclure au moins une ligne de traitement systémique par un médicament ciblant le CD20 (anticorps monoclonal pendant au moins 2 cycles ; les patients traités par monothérapie par anticorps monoclonal doivent avoir reçu au moins 4 injections hebdomadaires), avec ou sans chimiothérapie (R-CHOP, R-bendamustine, R-CVP, R-chlorombucil pendant au moins 2 cycles) ou un traitement ciblé tel que l’ibrutinib (pendant au moins 1 mois). Les patients précédemment traités par lénalidomide sont éligibles si la dernière administration de lénalidomide remonte à plus de 12 mois avant le jour 1 du cycle 1 (C1D1). En cas de randomisation dans le bras comparateur, ces patients doivent nécessiter une chimiothérapie R-chemo. Les traitements locaux antérieurs (y compris la chirurgie, la radiothérapie, les antibiotiques pour le lymphome gastrique à H. pylori positif et les antiviraux pour le virus de l’hépatite C) ne sont pas considérés comme une ligne de traitement.
• Avoir une maladie symptomatique nécessitant un traitement systémique
• Non éligible à un traitement local incluant la radiothérapie ou la chirurgie
• La maladie de stade I peut être éligible uniquement si elle n’est pas candidate à un traitement local (chirurgie ou radiothérapie).
• Clairance de la créatinine mesurée ou estimée ≥ 40 ml/min par la méthode standard de l’établissement

Critères d’exclusion:

• LZM avec transformation histologique en lymphome de haut grade
• Participants ayant reçu l’un des traitements suivants avant l’entrée à l’étude :
  • Traitement par Mosunetuzumab ou d’autres anticorps bispécifiques dirigés contre CD20/CD3
  • Greffe allogénique de cellules souches
• Antécédents ou atteinte de lymphome du système nerveux central (SNC) ou d’infiltration leptoméningée
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée
• Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire